Библиотека (статистика, документы, ссылки): Профилактика ВИЧ/СПИДа среди потребителей инъекционных наркотиков >> Снижение вреда: теория и практика >> "Вирусные гепатиты у потребителей инъекционных наркотиков: профилактика, клиника, лечение, коинфекция с ВИЧ"

Вирусный гепатит С

Тьерри Пойнард, Ман-Фунг Ен, Влад Ратзиу, Чинг Лунг Лай

Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток-Запад»
(AIDS Foundation East-West — AFEW)

‘Viral hepatitis C’
Thierry Poynard, Man-Fung Yuen, Vlad Ratziu, and Ching Lung Lai

Источник:  The Lancet 362:2095-2100, 2003.

Service d'Hépato-gastro-entérologie, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtriére, Université Paris, France (T Poynard MD, V Ratzin MD); Department of Medicine, University of Hong Kong, Queen Mary Hospital, Hong Kong, People's Republic of China (M-F Yuen MD, CL Lai MD)

Адрес для корреспонденции: Dr Thierry Poynard, Service d'Hépato-Gastroentérologie Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière 47-83 Boulevard de l'Hôpital 75651 Paris Cedex 13, France (электронный адрес: tpoynard@teaser.fr)

Во всем мире более 170 млн человек являются хроническими носителями вируса гепатита C (ВГС), который ответственен более чем за 100 тыс. случаев рака печени в год и примерно за такое же количество случаев кровотечений из различных отделов желудочно-кишечного тракта и асцитов. Серьезный прорыв был сделан в области диагностики и лечения, а достижения молекулярной биологии теперь позволяют оценить уровень репликации вируса. Генотип вируса и вирусная нагрузка в плазме являются важными прогностическими факторами эффективности лечения. Использование сочетания пегилированного интерферона и рибавирина может приводить к эрадикации вируса более чем у 50% пациентов. При приеме антивирусных препаратов снижается прогрессирование фиброза печени, а цирроз может подвергаться обратному развитию. К сожалению, даже в развитых странах из-за неадекватной диагностики и лечения смертность от гепатита С растет.

Введение

Во всем мире более 170 млн человек являются хроническими носителями вируса гепатита С (ВГС)¹. По данным Доклада ВОЗ 2002 года² , в 2001 году хронические заболевания печени были причиной 1,4 млн смертей, включая  796 тыс. случаев смерти от цирроза и 616 тыс. – от первичного рака печени (см. также материалы семинара по гепатиту В³). Как минимум 20% этих смертей (более 280 тыс.) скорее всего связаны с гепатитом С^2,4.

Эпидемиология

Во всем мире хроническая инфекция, вызванная ВГС, является основной причиной хронического заболевания печени и смерти^1,2,4-9. В настоящее время существует высоко эффективный метод лечения, который приводит к эрадикации вируса у 60% пациентов, а в остальных случаях замедляет переход в стадию цирроза. К сожалению, даже в развитых странах смертность в результате гепатита С растет из-за неадекватной диагностики и лечения^6,8,9.

В отличие от других вызывающих гепатит вирусов (см. таблицу) ВГС передается главным образом при контакте с кровью и продуктами крови; переливания и совместное использование нестерильных игл и шприцев – основные причины его распространения. После введения обязательного исследования крови на антитела к ВГС (в большинстве стран с 1991 года) инфицирование ВГС в результате переливания крови почти не встречается. В настоящее время самым распространенным фактором риска является потребление инъекционных наркотиков. Однако многим пациентам, инфицированным ВГС, никогда не переливали кровь, и они никогда не употребляли инъекционные наркотики. У пациентов, практикующих сексуальное поведение высокого риска, риск инфицирования ВГС повышен, возможно, из-за часто встречающейся ассоциации с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса типа 2⁹.

Естественное течение заболевания

Гепатит С может быть причиной цирроза, кровотечений из различных отделов желудочно-кишечного тракта, печеночной недостаточности и рака печени. Он является основным показанием для пересадки печени в Европе и США. Обобщенные данные свидетельствуют о том, что рост показателей смертности от гепатоклеточной карциномы в большинстве стран связан с гепатитом С^4-8.

Цирроз является конечной стадией прогрессирования фиброза. Медиана периода времени от инфицирования до развития цирроза составляет 30 лет с большой вариабельностью между отдельными пациентами, причины которой сегодня становятся все более понятными^10-12. Некоторые факторы прямо ассоциируются с частотой прогрессирования фиброза (см. ниже), а именно: продолжительность инфекции, возраст, мужской пол, потребление алкоголя, коинфекция ВИЧ и низкий уровень CD4^11-20. Такие состояния, связанные с нарушением обмена веществ, как ожирение и диабет, являются независимыми кофакторами фиброгенеза^21,22.

Факторы, ассоциирующиеся с прогрессированием фиброза у пациентов, инфицированных ВГС

Установленная связь

• Стадия фиброза

• Возраст в момент заражения

• Продолжительность инфекции

• Возраст в момент биопсии

• Потребление алкоголя >50 г в день

• Коинфекция ВИЧ

• Количество CD4  <200 клеток/мл

• Мужской пол

• Некроз

• Индекс массы тела, диабет, стеатоз

Возможная связь

• Воспаление

• Гетерозиготный гемохроматоз

• Курение сигарет

• Умеренное потребление алкоголя

• Генотип 3

• Шистосомоз

Отсутствие связи

• Последний уровень вирусной нагрузки в сыворотке

• Генотипы, не относящиеся к генотипу 3

• Путь передачи инфекции

• Вирусная нагрузка в печени

Пациенты обычно больше жалуются на внепеченочные симптомы заболевания, ухудшающие качество жизни (усталость или миалгия), чем на симптомы со стороны печени, которые проявляются позже в период декомпенсации (стадия цирроза). Внепеченочные клинические проявления распространены особенно часто^23-26; у 74% пациентов имеется по крайней мере один такой симптом. Наблюдаются преимущественно ревматологические симптомы (например, артралгия, миалгия, парестезии) и поражения кожи и слизистых (зуд, синдром Шегрена, феномен Рейно). Шесть следующих симптомов (в порядке убывания) встречаются у 10% пациентов: усталость, артралгия, парестезии, миалгия, зуд и синдром Шегрена. Такие неспецифические симптомы могут быть связаны или не связаны с инфицированием ВГС. Системный васкулит, являющийся острым проявлением криоглобулинемии, - самое распространенное из системных воспалительных заболеваний у пациентов, инфицированных ВГС, хотя встречается только в 1% случаев. Психические нарушения, особенно депрессия и беспокойство, чаще встречаются у пациентов-мужчин, инфицированных ВГС, чем у не инфицированных ВГС мужчин контрольной группы²⁶.

Четыре внепеченочных биологических нарушения распространены более чем в 5% случаев: наличие криоглобулина, антиядерных антител, антител против гладких мышц и низкая концентрация тироксина. По крайней мере одно биологическое нарушение имеется у 50% пациентов^23,24. Смешанная криоглобулинемия является основным внепеченочным биологическим проявлением и наблюдается у 40% пациентов с хроническим гепатитом С. Однако, несмотря на высокую частоту криоглобулинемии у пациентов с гепатитом С, острая симптоматическая системная криоглобулинемия с васкулитом встречается редко: отмечена у 2–3% пациентов, в сыворотке которых обнаружен криоглобулин. Не выявлено ассоциации между биологическими и клиническими симптомами, а также наличием аутоантител. У 10% пациентов обнаруживаются низкие концентрации тироксина, но только у 1% – высокие концентрации тиреотропного гормона. Число пациентов, у которых имеются аутоантитела к щитовидной железе, такое же, как и в общей популяции со сравнимыми показателями возраста и пола^23,24.

Генотип и серотип

ВГС имеет шесть генотипов. Знание генотипа или серотипа (генотип – специфические антитела) может помочь в прогнозировании устойчивого вирусологического ответа и выбора продолжительности лечения^27-36. Частота ответа на лечение пегилированным интерфероном в комбинации с рибавирином составляет около 88% у пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3, и около 48% – у пациентов с генотипами 1, 4, 5 и 6. Генотипы не изменяются в процессе инфекции, поэтому повторные исследования не требуются. Хотя серотипирование может быть экономически выгодным, определение субтипов (например, 1a по сравнению с 1b) клинически нецелесообразно. Тяжесть заболевания (развитие фиброза) не связана с генотипом¹⁵.

Патофизиология

Хронический гепатит С не является следствием прямого разрушения вирусом клеток печени. Скорее он представляет собой результат промежуточного иммунного ответа, которого вполне достаточно для индуцирования деструкции клеток печени и фиброза, но недостаточно для эрадикации вируса из его резервуаров в организме³⁷. В период хронической инфекции количественно специфический ответ на ВГС Т-клеток CD4 и CD8 слабее, чем в период острой инфекции³⁸. У пациентов со слабым иммунным ответом в период острой фазы часто не наблюдаются симптомы (безжелтушная форма), и они чаще становятся хроническими вирусоносителями, чем пациенты с выраженным иммунным ответом. ВГС-специфические Т-клетки CD8 ухудшают эффекторную функцию (как в отношении секреции противовирусных цитокинов, так и в отношении литического действия). Эффективность комбинации интерферона с рибавирином, очевидно, объясняется противовирусной активностью этих препаратов и способностью восстанавливать специфический иммунный ответ.  

Диагностические тесты

Тесты для диагностики гепатита С можно разделить на серологические (определение антител) и молекулярные (определение вирусных частиц). Диагностика основывается на широкомасштабном скрининге для определения антител к ВГС в сыворотке. Использование скрининговых методов определения антител в значительной степени снизило риск заражения гепатитом С в результате переливаний крови. С момента сероконверсии результаты этих тестов, как правило, остаются положительными. Однако у  небольшого числа пациентов наблюдается спонтанное разрешение инфекции и постепенное снижение концентрации антител к ВГС⁹. Следовательно, частота спонтанного выздоровления иногда недооценивается.

Антитела к ВГС определяются с помощью иммуноферментного анализа. Этот метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Тест-системы для иммуноферментного анализа третьего поколения, которые используются сегодня, содержат коровый белок и неструктурные белки и позволяют определять антитела в период 4–10 недель после инфицирования. У пациентов с ослабленным иммунитетом (пациенты с ВИЧ-инфекцией, почечной недостаточностью и ассоциированной с гепатитом эссенциальной смешанной криоглобулинемией) могут наблюдаться ложноотрицательные реакции. Несмотря на хороший ответ на терапию, антитела к ВГС еще могут определяться в процессе лечения и после него, поэтому нет необходимости в их повторном исследовании^27,40.

Кроме того, для определения РНК ВГС используются молекулярно-биологические методы. Качественные исследования РНК ВГС основаны на технике ПЦР и позволяют обнаружить меньше 100 копий РНК ВГС в 1 мл сыворотки (50 МЕ/мл). Определение РНК ВГС – надежный метод диагностики гепатита С, обладающий наиболее высокой специфичностью^27,40. Количественный метод ПЦР особенно полезен, если концентрации трансаминаз находятся в пределах нормы, имеются другие причины для развития заболевания печени (например, потребление алкоголя), у пациентов с иммуносупрессией (например, у пациентов, перенесших трансплантацию, или у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией), а также при остром гепатите С до момента образования антител. Также был разработан ИФА (ELISA) для количественного определения корового антигена ВГС, который может быть менее дорогой альтернативой количественной или качественной ПЦР^27,40.

Подозрение на скрытую ВГС-инфекцию возникает, если у пациентов определяются патологические уровни трансаминаз, ПЦР на ВГС в сыворотке отрицательная, но ПЦР на ВГС в печени – положительная; или при положительных результатах гибридизации in situ; или при положительных результатах определения РНК ВГС в мононуклеарах периферической крови⁴¹. Если эти находки подтвердятся, они будут расширять наши представления о распространенности и риске ВГС-инфекции.

Измерение РНК ВГС в сыворотке

Для измерения вирусной нагрузки обычно используется количественная постановка ПЦР и тест ответвления цепи ДНК (branched DNA, bДНК). Сделаны попытки дать определение соответствующих нагрузок РНК ВГС в стандартизированных международных единицах для использования в клинической и научно-исследовательской практике. В основу этого определения были положены стандартизированные количественные оценки, достоверность которых подтверждалась путем сравнительного анализа с использованием соответствующих калибровочных панелей^27,40.

Знание вирусной нагрузки важно для прогнозирования ответа на лечение и вероятности рецидивов. У пациентов с высокими исходными уровнями вирусной нагрузки рецидивы наблюдаются чаще, и эффективность 48-недельного курса выше, чем у пациентов в низкими исходными уровнями вирусной нагрузки. Считается, что пациенты, у которых вирусная нагрузка снижается меньше чем на два логарифма от исходной через 12 недель лечения, имеют очень низкий уровень устойчивого ответа на лечение²⁷. Следовательно, если у таких пациентов отсутствует выраженный фиброз, при котором более продолжительный курс мог бы быть оправданным для снижения скорости его прогрессирования, лечение следует прекратить. В отличие от ВИЧ-инфекции уровень вирусной нагрузки при ВГС-инфекции не коррелирует с тяжестью заболевания (прогрессированием фиброза)^15,27,40.

Биопсия печени

Биопсия обычно рекомендуется для исходной оценки состояния пациентов с хронической ВГС-инфекцией⁴². Она полезна для определения стадии заболевания (стадии фиброза), а также степени некроза и воспаления⁴³. Биопсия также может помочь исключить другие причины заболевания печени, например, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, аутоиммунный гепатит, заболевание печени у потребителей наркотиков или передозировку железа.

Определение стадии фиброза важно для решения, нужно ли лечить данного пациента, а также о продолжительности курса терапии. Патологические изменения в печени необходимо оценивать с помощью гистологических методов, даже если у пациента уровень  сывороточных трансаминаз длительное время остается в пределах нормы, поскольку показано, что у многих из таких пациентов может наблюдаться выраженный фиброз⁴⁴.

Хотя биопсия считается золотым стандартом для исследования печени, у этого метода имеются серьезные ограничения. Основные ограничения – вариабельность полученных образцов и побочные эффекты. Под вариабельностью полученных образцов подразумевается высокая частота расхождений (больше 20%) между стадиями фиброза и степенью активности процесса в образцах, полученных из различных участков печени в одно и то же время^45-47. Коэффициент вариации при определении стадии с использованием 15-миллиметрового образца (обычная средняя длина биоптата) составляет 55%⁴⁷. Согласно объединенным данным девяти исследований, распространенность серьезных побочных эффектов при получении 98 445 печеночных биоптатов составила 3,1 на 1000 образцов при частоте смертности 0,3 на 1000⁴⁸. В последние несколько лет проведение биопсии печени во многих случаях перестало быть необходимостью, поскольку доказана достоверность определения специфических маркеров в сыворотке^49,50.

Лечение

Вакцины против гепатита С не существует, и наиболее эффективная профилактика – свести контакты с кровью к минимуму. За последние 10 лет серьезный прогресс был достигнут в лечении хронического гепатита С как в плане эрадикации вируса, так и в плане улучшения гистологии. Естественное течение гепатита С предполагает решение трех различных задач при назначении лечения: предупредить развитие цирроза и его осложнений; уменьшить внепеченочные проявления и предупредить возможность заражения других людей (например, хирургов или потребителей наркотиков). Все пациенты должны избегать злоупотребления алкоголем⁵¹, а пациенты с заболеваниями, вызванными нарушением обмена веществ (диабет, избыточный вес, стеатоз, стеатогепатит), должны получать адекватную помощь⁵².

Ранее нелеченые пациенты

Некоторые из основных схем лечения оценивали в крупных испытаниях, первое из которых (стандартная схема монотерапии интерфероном, три инъекции три раза в неделю) проводили в 1990 году, а последнее (комбинированная терапия рибовирином и пегилированным интерфероном) – в 2002 году. Детали этих исследований таковы: стандартный интерферон альфа (альфа 2a или 2b) 3 МЕ три раза  в неделю в течение 24 недель, затем та же схема в течение 48 недель⁵³; комбинация стандартного интерферона (3 МЕ три раза в неделю) и рибавирина (1000–1200 мг в день) в течение 24 недель или 48 недель^28-30; пегилированный интерферон в течение 48 недель (альфа 2a 180 мкг или альфа 2b в трех дозировках: 0,5 мкг, 1,0 мкг или 1,5 мкг на кг массы тела)^31-33; и 48-недельный курс пегилированного интерферона с рибавирином (различные дозировки пегилированного интерферона и рибавирина)^34-36. Комбинированная терапия всегда была более эффективна, чем монотерапия интерфероном, даже при использовании пегилированного интерферона.

Лицензированы два препарата пегилированного интерферона. Первый – пегилированный интерферон альфа 2b с мол. массой 12 кД, который дозируется в соответствии с массой тела (1,5 мкг на кг, один раз в неделю) и используется в комбинации с рибавирином, доза которого также определяется в соответствии с массой тела (11 мг на кг)³⁴ при диапазоне дозировок от 800 до 1400 мг в день. Второй препарат – пегилированный интерферон альфа 2a с мол. массой 40 кД, который используют в фиксированной дозировке 180 мкг в неделю и комбинируют с рибавирином в дозе 1000 или 1200 мг в день^35,36. Эффективность этих схем между собой непосредственно не сравнивали, однако опубликованные данные различных исследований подтверждают, что использование обоих препаратов интерферона дает сходную частоту ответа на лечение и сходные побочные эффекты.

На рисунке 1 суммированы результаты лечения в зависимости от генотипа ВГС; генотип является основным фактором, ассоциирующимся с вирусологическим ответом на лечение. Данные гистологических исследований влияния этих десяти различных схем лечения на стадию фиброза и степень некротических и воспалительных поражений представлены на рисунке 2. Все схемы достоверно снижали прогрессирование фиброза по сравнению с периодом до лечения, а цирроз подвергался обратному развитию у 75 (49%) из 153 пациентов, у которых цирроз обнаруживали в начале исследования⁵⁴.  

Представлены выраженные в процентах доли пациентов, инфицированных различными генотипами ВГС, у которых к концу периода наблюдения РНК ВГС не определялась. IFN - интерферон; W - недели; R - рибавирин; PEG - пегилированный интерферон.  

Слева – доля пациентов (%); Внизу – схемы лечения; под первой колонкой – контроль

Если сокращения под колонками будут изменены на русские, то ИНФ - интерферон, нед. - недели. Р - рибавирин. ПЕГ - пегилированный интерферон  и снять перевод INF, w, R, PEG (см. выше)

Парные биоптаты, полученные от 3010 пациентов, были исследованы одним  и тем же патологоанатомом. PEG - пегилированный интерферон; W - недели; R - рибавирин; Opt - оптимизировано в соответствии с массой тела; IFN - интерферон; mµg - мкг.  

Критерии выбора 24- или 48-недельного курса комбинированной терапии были установлены для комбинации интерферона и рибовирина, которая применялась раньше, но для современного метода лечения пегилированным интерфероном и рибавирином такие критерии неизвестны³⁰. В одной работе³⁶ по изучению действия 24- или 48-недельного курса лечения пегилированным интерфероном альфа 2а в комбинации с рибавирином обнаружено, что у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, но не генотипов 2 и 3, наблюдается значительное улучшение устойчивого вирусологического ответа при использовании более продолжительного курса лечения, независимо от вирусной нагрузки до лечения. Кроме того, пациенты, инфицированные ВГС генотипа 1, лучше реагировали на более высокие дозы (1000–200 мг в день) рибавирина, чем пациенты, инфицированные ВГС генотипов 2 и 3³⁶.

Учитывая полученные ранее результаты³⁰, было бы неразумно рекомендовать какую-либо стратегию лечения, основываясь только на вирусологических характеристиках. Кроме вирусной нагрузки и кинетики вирусов можно назвать ряд независимых факторов, определяющих ответ на лечение: лучше реагируют на лечение пациенты без признаков распространенного фиброза, без стеатоза, моложе 40 лет и пациенты-женщины. Принимать во внимание только вирусологические факторы – слишком упрощенный подход, который может приводить к ошибкам в различных популяциях³⁰. Следовательно, определяя длительность лечения, необходимо учитывать и другие независимые факторы, характеризующие ответ на лечение и его переносимость. Поскольку интерферон обладает способностью подавлять развитие фиброза, длительное лечение может быть целесообразным у пациентов с распространенным фиброзом или быстрым его прогрессированием^54-57. В связи с тем что осложнение гепатита циррозом может быть причиной серьезного финансового бремени, лечение гепатита С экономически выгодно⁵⁸.

Безопасность комбинации пегилированного интерферона и рибавирина

Перед началом лечения пациентам необходимо предоставить подробную информацию о потенциальных побочных эффектах пегилированного интерферона и рибавирина. Основными серьезными побочными эффектами интерферона являются депрессия,  мысли о самоубийстве, суицидальные попытки и устойчивый гипотиреоз. После консультации психиатра и под его тщательным наблюдением можно лечить по этой схеме некоторых пациентов, у которых психоз или депрессия отмечены в анамнезе.

Основными серьезными побочными эффектами, связанными с приемом рибавирина, являются анемия и тератогенное действие. В среднем концентрация гемоглобина падает до 30 г/л в первые четыре недели лечения. Анализ крови необходимо проводить как минимум через две и четыре недели после начала лечения и затем – каждые четыре недели.

Наиболее частыми побочными эффектами интерферона являются симптомы, сходные с симптомами гриппа, и облысение. Самый распространенный побочный эффект рибавирина – анемия; реже наблюдаются также фарингит, бессонница, диспноэ, зуд, сыпь, тошнота и анорексия. Абсолютными противопоказаниями к назначению рибавирина являются беременность и ненадежные методы контрацепции.

Тактика ведения пациентов с вирусологическими рецидивами и отсутствием вирусологического ответа на лечение  

К пациентам с вирусологическими рецидивами относят тех пациентов, у которых к концу лечения РНК ВГС в сыворотке не определяется, но через некоторое время начинает определяться снова. Пациентами с отсутствием вирусологического ответа на лечение считаются пациенты, у которых РНК ВГС продолжает определяться в сыворотке к моменту окончания лечения.

Поскольку устойчивости ВГС к комбинации стандартного интерферона и рибовирина не выявлено, самую последнюю из принятых схем, рекомендуемых для впервые получающих лечение пациентов (сочетание пегилированного интерферона и рибавирина), также можно назначать пациентам с рецидивами и пациентам, которые  не реагировали на стандартную комбинацию интерферона и рибовирина^34-36. Если рецидив наблюдается после применения комбинации пегилированного интерферона и рибавирина, то неизвестно, какая дальнейшая стратегия будет самой лучшей. Одна из возможностей – лечение пациентов с выраженным фиброзом только пегилированным интерфероном (поддерживающая терапия) для снижения скорости прогрессирования в цирроз^55-57 в ожидании новых поколений лекарственных препаратов^59,60. Сходные изменения обнаружены у пациентов, получающих пегилированный интерферон обоих типов. Какая схема поддерживающей терапии самая лучшая (по дозам и продолжительности), неизвестно; испытания  пегилированных интерферонов продолжаются.

Тактика ведения пациентов с циррозом

Обзор^54,61,62 рандомизированных исследований позволяет утверждать, что компенсированный цирроз является показанием для назначения комбинации интерферон-рибавирин. Назначение пегилированного интерферона и рибавирина в качестве терапии первого выбора у пациентов с компенсированным циррозом логично и более эффективно, чем назначение только пегилированного интерферона^34-36. Необходимо тщательно следить за токсическим действием интерферона в отношении тромбоцитов и нейтрофилов. Основной метод лечения пациентов с декомпенсированным циррозом – трансплантация печени.

Влияние лечения на заболеваемость и смертность

Существует серьезная этическая проблема проведения широкомасштабных рандомизированных исследований влияния терапии хронического гепатита С на смертность по сравнению с плацебо, поскольку лечение высоко эффективно как на вирусологическом, так и на гистологическом уровне. В исследованиях, которые в основном были ретроспективными, контролируемыми или не контролируемыми, показано снижение заболеваемости и смертности среди пациентов, получавших интерферон; особенно впечатляющие результаты были получены в отношении снижения числа случаев гепатоклеточной карциномы^63-66. Смертность достоверно снижалась среди пациентов, у которых не развивался устойчивый вирусологический ответ на лечение, хотя среди пациентов, у которых наблюдался устойчивый вирусологический ответ, и среди пациентов без цирроза печени уровень снижения смертности был выше^67,68.

Тактика ведения пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ

У ВИЧ-инфицированных пациентов необходимо проводить систематическое исследование на ВГС, а вопрос о лечении должен рассматриваться, если при биопсии печени обнаруживаются признаки фиброза⁶⁹. Лечение ВИЧ-инфекции антиретровирусными препаратами (ставудин, диданозин, абакавир, невирапин, ингибитор протеазы) часто ассоциируется с повышением уровня трансаминаз. Иногда вовлекаются следующие факторы: потребление алкоголя, потребление незаконных инъекционных наркотиков, токсическое действие наркотиков, коинфекция  вирусами гепатита В и D, оппортунистические инфекции печени, восстановление иммунитета и склерозирующий холангит. Влияние восстановления функции иммунной системы на развитие фиброза печени неизвестно. В связи с чрезвычайно тяжелым естественным течением коинфекции таким пациентам необходимо назначать наиболее эффективное лечение против гепатита С^69-72. Результаты и переносимость лечения ниже, чем у пациентов, инфицированных только ВГС, однако отношение преимущества-риск может быть выше^69,70.

Лечение острого гепатита С

Из-за небольшого числа пациентов с симптоматическим гепатитом рандомизированные исследования – не слишком быстрый способ разработки новых схем лечения при остром гепатите С^73,74. Обзоры рандомизированных и нерандомизированных исследований показали, что интерферон в виде монотерапии обладает высокой эффективностью по сравнению с контролем. К концу шестимесячного периода наблюдения у 32% (доверительный интервал 21–46) пациентов, получавших интерферон, обнаружен устойчивый вирусологический ответ на лечение по сравнению только с 4% (0–13) пациентов из контрольной группы (p<0,0001).

В многоцентровом исследовании⁷⁵ участвовали 44 пациента, получавшие 5 млн Ед интерферона альфа-2b подкожно, ежедневно, в течение четырех недель и затем три раза в неделю в течение последующих 20 недель. К концу периода лечения и последующего наблюдения у 43 пациентов (98%) концентрация РНК ВГС в сыворотке находилась на уровне, который был ниже возможностей метода определения, а концентрация сывороточной аланинаминотрансферазы была в пределах нормы. Следовательно, при остром гепатите С можно рекомендовать схему лечения интерфероном альфа в высокой дозировке в течение 24 недель. Соотношение преимущества-риск пегилированного интерферона в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином неизвестно.

Можно начинать лечение через 12 недель после появления желтухи, если РНК ВГС еще определяется. У пациентов с безжелтушной формой гепатита лечение может быть начато раньше из-за высокого риска хронизации процесса и высокой эффективности интерферона.

Выводы

Хронический гепатит C является основной причиной цирроза, гепатоклеточной карциномы, кровотечений из различных отделов желудочно-кишечного тракта и печеночной недостаточности. Значительный успех был достигнут в области диагностики и лечения. Антивирусное лечение замедляет прогрессирование фиброза и может способствовать обратному развитию цирроза. К сожалению, даже в развитых странах уровень смертности от гепатита С растет из-за неадекватной диагностики и лечения.

Стратегия поиска и критерии отбора публикаций

Мы провели поиск в MEDLINE (2000–2003 годы) по ключевым словам «ВГС», «ВГВ», «вирус гепатита С» или «вирус гепатита В», а также «эпидемиология», «клинические проявления», «биологические проявления», «вирусологическое исследование», «биопсия» или «лечение». В основном мы выбирали публикации за последние пять лет, но не исключали более старые публикации, на которые часто ссылались в других работах. Мы также изучили списки литературы тех статей, которые были отобраны в соответствии с выбранной стратегией, и выбрали те ссылки, которые соответствовали нашей задаче. Были включены обзорные статьи, статьи, содержащие мета-анализ, и главы из книг, поскольку в них был дан широкий обзор, позволяющий расширить рамки исследуемого вопроса. Затем, после перекрестного обзора, список ссылок был модифицирован на основе комментариев тех, кто проводил обзор, и редакторов. Поскольку один из авторов (T.P.) был экономически заинтересован в результатах, связанных с использованием неинвазивного диагностического маркера фиброза, упоминания об этом маркере были исключены.

Описание конфликта интересов

Т. Пойнард (T. Poynard) является консультантом и владельцем 15% акций компании Biopredictive, которая продает тест-систему FibroTest-AdiTest. Патент на эту тест-систему принадлежит Assistance Publique Hopitaux de Paris (reference US Patent Application No 09/68,459). Т. Пойнард принимал участие в испытаниях пегилированного интерферона и рибавирина для компаний Schering и Roche, ламивудина для компании GlaxoSmithKline, аденовира для компании Gilead, телбувидина для компании Idenix и энтекавира для компании Bristol-Myers Squibb. Отдел, который он возглавляет, участвовал в испытаниях BILN2061 для компании Boehringer. М.Ф. Ен (M. F. Yuen) принимал участие в испытаниях ламивудина для компании GlaxoSmithKline, аденовира для компании Gilead, L-дезокситимидина для компании Idenix и энтекавира для компании Bristol-Myers Squibb. В. Ратзиу (V. Ratziu) участвовал в испытаниях телбивудина для компании Idenix, Ч. Л. Лай (C.L. Lai) - ламивудина для компании GlaxoSmithKline, аденовира для компании Gilead, L-дезокситимидина для компании Idenix и энтекавира для компании Bristol-Myers Squibb. Он получил неограниченный грант от Bristol-Myers Squibb на биомедицинские исследования инфекционных заболеваний.

Благодарности

Т. Пойнард (T. Poynard) и В. Ратзиу (V. Ratziu) получили грант от Ассоциации по исследованиям вирусных гепатитов и Ассоциации по борьбе с раком (Association pour la Recherche sur Maladies Virales Hepatiques et Association pour la Recherche contre le Cancer, ARC et ARECA). Мы благодарим всех членов Группы по изучению вирусов за их участие в этом исследовании.

Литература

1. Lauer G, Walker BD. Hepatitis C virus infection.  N Engl J Med 2001; 345: 41-52. [PubMed]

2. WHO. World Health Report 2002. Annex table 2: deaths by cause, sex and mortality stratum in WHO regions, estimates for 2001. www.who.int/entity/whr/2002/en/whr2002_annex2.pdf (accessed Dec 1, 2003).

3. Lai CL, Ratziu V, Yuen M-F, Poynard T. Viral hepatitis B.  Lancet 2003; 362: 2089-94. [Text]

4.  El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma: an epidemiological view.  J Clin Gastroenterol  2002; 35: (suppl) S72-78. [PubMed]

5. El-Serag HB, Mason A. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States.  N Engl J Med 1999; 34: 745-50.  [PubMed]

6. Deuffic S, Buffat L, Poynard T, Valleron AJ. Modeling the hepatitis C virus epidemic in France.  Hepatology  1999; 29: 1596-601. [PubMed]

7.  Deuffic S, Poynard T, Valleron AJ. Correlation between HCV prevalence and hepatocellular carcinoma mortality in Europe.  J Viral Hepat  1999; 6: 411-13. [PubMed]

8. Deuffic-Burban S, Wong JB, Valleron AJ, Costagliola D, Delfraissy JF, Poynard T. Comparing the public health burden of chronic hepatitis C and HIV infection in France. J Hepatol (in press).

9. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV, et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994.  N Engl J Med  1999; 341: 556-62. [PubMed]

10. Poynard T, Bedossa P, Opolon P, for the OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C.  Lancet 1997; 349: 825-32. [Text]

11. Mathurin P, Moussalli J, Cadranel JF, et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanine transaminase activity.  Hepatology  1998; 27: 868-72. [PubMed]

12. Poynard T, Ratziu V, Benhamou Y, Di Martino VD, Bedossa P, Opolon P. Fibrosis in patients with chronic hepatitis C: detection and significance.  Semin Liver Dis  2000; 20: 47-55. [PubMed]

13. Paradis V, Mathurin P, Laurent A, et al. Histological features predictive of liver fibrosis in chronic hepatitis C infection.  J Clin Pathol  1996; 49: 998-1004. [PubMed]

14. Yano M, Kumada H, Kage M, et al. The long term pathological evolution of chronic hepatitis C.  Hepatology  1996; 23: 1334-40. [PubMed]

15. Datz C, Cramp M, Haas T, et al. The natural course of hepatitis C virus infection 18 years after an epidemic outbreak of non-A, non-B hepatitis in a plasmapheresis centre.  Gut  1999; 44: 563-67. [PubMed]

16. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, Goodman Z, McHutchison J, Albrecht J. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C.  J Hepatol  2001; 34: 730-39. [PubMed]

17. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al, for the Multivirc Group. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients.  Hepatology  1999; 30: 1054-58. [PubMed]

18. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, et al. Care of patients with chronic hepatitis C and HIV co-infection: recommendations from the HIV-HCV international panel.  AIDS 2002; 16: 813-28. [PubMed]

19. Wiley TE, McCarthy M, Breidi L, McCarthy M, Layden TJ. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection.  Hepatology  1998; 28: 805-09. [PubMed]

20. Bissell DM. Sex and hepatic fibrosis.  Hepatology  1999; 29: 988-89. [PubMed]

21. Hourigan LF, Macdonald GA, Purdie D, et al. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis.  Hepatology  1999; 29: 1215-19. [PubMed]

22. Ortiz V, Berenguer M, Rayon JM, Carrasco D, Berenguer J. Contribution of obesity to hepatitis C-related fibrosis progression.  Am J Gastroenterol  2002; 97: 2408-14. [PubMed]

23. Gumber SC, Chopra SC. Hepatitis C: a multifaced disease. Review of extrahepatic manifestations.  Ann Intern Med 1995; 123: 615-20.  [PubMed]

24. Cacoub P, Poynard T, Ghillani P, et al, for the Multivirc Group. Extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C.  Arthritis Rheum  1999; 42: 2204-12. [PubMed]

25. El-Serag HB, Hampel H, Yeh C, Rabeneck L. Extrahepatic manifestations of hepatitis C among United States male veterans.  Hepatology  2002; 36: 1439-45.  [PubMed]

26. El-Serag HB, Kunik M, Richardson P, Rabeneck L. Psychiatric disorders among veterans with hepatitis C infection.  Gastroenterology  2002; 123: 476-82. [PubMed]

27. Pawlotsky JM. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C.  Hepatology 2002; 36: S65-73. [PubMed]

28. Poynard T, Marcellin P, Lee S, et al. Randomised trial of interferon alfa2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alfa2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus.  Lancet  1998; 352: 1426-32. [Text]

29. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alfa 2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C.  N Engl J Med 1998; 339: 1485-92. [PubMed]

30. Poynard T, McHutchison J, Goodman Z, Ling MH, Albrecht J. Is an "à la carte" combination interferon alfa-2b plus ribavirin regimen possible for the first line treatment in patients with chronic hepatitis C?  Hepatology  2000; 31: 211-18. [PubMed]

31. Lindsay K, Trepo C, Heintges T, et al. A randomised, double blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C.  Hepatology  2001; 34: 395-403. [PubMed]

32. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis.  N Engl J Med  2000; 343: 1673-80. [PubMed]

33. Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley WGE, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis.  N Engl J Med  2000; 343: 1673-80. [PubMed]

34. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. PEG-interferon alfa-2b in combination with ribavirin compared to interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial.  Lancet  2001; 358: 958-65.  [Text]

35. Fried M, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection.  N Engl J Med 2002; 347: 975-82. [PubMed]

36. Hadziyannis SJ, Cheinquer H, Morgan T, et al., Peginterferon alfa-2a (40kD) in combination with ribavirin (RBV): efficacy and safety results from a phase III, randomised, double-blind multicentre study examining effect of duration of treatment and RBV dose. J Hepatol 2002; 36 (suppl): 3.

37. Heydtmann M, Shields P, McCaughan G, Adams D. Cytokines and chemokines in the immune response to hepatitis C infection.  Curr Opin Infect Dis  2001; 14: 279-87. [PubMed]

38. Wedemeyer H, He XS, Nascimbeni M, et al. Impaired effector function of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells in chronic hepatitis C virus infection.  J Immunol  2002; 169: 3447-58. [PubMed]

39. Takaki A, Wiese M, Maertens G, et al. Cellular immune responses persist and humoral responses decrease two decades after recovery from a single-source outbreak of hepatitis C.  Nat Med  2000; 6: 578-82  [PubMed]

40. Pawlotsky JM, Bouvier-Alias M, Hezode C, Darthuy F, Remire J, Dhumeaux D. Standardization of hepatitis C virus RNA quantification.  Hepatology 2000; 32: 654-59. [PubMed]

41. Castillo I, Pardo M, Bartolome J, et al. Occult hepatitis C infection in patients with persistently abnormal liver function tests of unknown etiology. Hepatology 2003; 67: 187A.

42. Dienstag JL, The role of liver biopsy in chronic hepatitis C.  Hepatology 2002; 36: (suppl) S152-60. [PubMed]

43. The French METAVIR cooperative study group. Intraobserver and interobserver variation in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C.  Hepatology  1994; 20: 15-20.  [PubMed]

44. Alberti A, Noventa F, Benvegnu L, Boccato S, Gatta A. Prevalence of liver disease in a population of asymptomatic persons with hepatitis C virus infection.  Ann Intern Med  2002; 137: 961-64.  [PubMed]

45. Maharaj B, Maharaj RJ, Leary WP, et al. Sampling variability and its influence on the diagnostic yield of percutaneous needle biopsy of the liver.  Lancet  1986; 1: 523-25. [PubMed]

46. Regev A, Behro M, Jeffers L, et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection.  Am J Gastroenterol  2002; 97: 2614-18. [PubMed]

47. Bedossa P, Dargère B, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C.  Hepatology  2003; 38: 1449-57. [PubMed]

48. Poynard T, Ratziu V, Bedossa P. Appropriateness of liver biopsy.  Can J Gastroenterol 2000; 14: 543-48.  [PubMed]

49. Gebo KA, Herlong HF, Torbenson MS, et al. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review.  Hepatology 2002; 36: (suppl) S161-72.  [PubMed]

50. Afdhal NH. Diagnosing fibrosis in hepatitis C: is the pendulum swinging from biopsy to blood tests?  Hepatology 2003; 37: 972-74. [PubMed]

51. Corrao G, Arico S. Independent and combined action of hepatitis C virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis.  Hepatology 1998; 27: 914-19. [PubMed]

52. Hickman, IJ Clouston AD, Macdonald GA, et al. Effect of weight reduction on liver histology and biochemistry in patients with chronic hepatitis C.  Gut  2002; 51: 89-94. [PubMed]

53. Myers RP, Regimbeau C, Thevenot T, et al. Interferon for interferon-naive patients with chronic hepatitis C (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2. Oxford: Update Software, 2002.

54. Poynard T, McHutchison J, Manns M, et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C.  Gastroenterology 2002; 122: 1303-13.  [PubMed]

55. Sobesky R, Mathurin P, Charlotte F, et al. Modeling the impact of interferon alfa treatment on liver fibrosis progression in chronic hepatitis C: a dynamic view.  Gastroenterology  1999; 116: 378-86.  [PubMed]

56. Shiffman ML, Hofmann CM, Melissa J, et al. A randomized, controlled trial of maintenance interferon therapy for patients with chronic hepatitis C virus and persistent viremia.  Gastroenterology  1999; 117: 1164-72. [PubMed]

57. Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy.  Ann Intern Med 2000; 132: 517-24. [PubMed]

58. Siebert U, Sroczynski G, Rossol S, et al, for the GEMHO Group, IHIT Group. Cost effectiveness of peginterferon *-2b plus ribavirin versus interferon *-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C.  Gut  2003; 52: 425-32. [PubMed]

59. Hinrichsen H, Benhamou Y, Reiser M, et al. First report on the antiviral efficacy of BILN 2061, a novel oral HCV serine protease inhibitor, in patients with chronic hepatitis C genotype 1. Hepatology 2002; 36: 379A.

60. Lamarre D, Anderson PC, Bailey M, et al. An NS3 protease inhibitor with antiviral effects in humans infected with hepatitis C virus. Nature (Published online Oct 26; DOI 10.1038/nature02099).

61. Kjaergard LL, Krogsgaard K, Gluud C. Interferon alfa with or without ribavirin for chronic hepatitis C: systematic review of randomised trials.  BMJ 2001; 323: 1151-55. [PubMed]

62. Schalm SW, Weiland O, Hansen BE, et al, for the Eurohep Study Group for Viral Hepatitis. Interferon-ribavirin for chronic hepatitis C with and without cirrhosis: analysis of individual patient data of six controlled trials.  Gastroenterology  1999; 117: 408-13. [PubMed]

63. Camma C, Giunta M, Andreone P, Craxi A. Interferon and prevention of hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: an evidence-based approach.  J Hepatol  2001; 34: 593-602. [PubMed]

64. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S, et al. Randomized trial of effects of Interferon alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis.  Lancet  1995; 346: 1051-55. [PubMed]

65. Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M, et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and non-cirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan.  Ann Intern Med 1999; 131: 174-81. [PubMed]

66. Baffis V, Shrier I, Sherker AH, Szilagyi A. Use of interferon for prevention of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with hepatitis B or hepatitis C virus infection.  Ann Intern Med  1999; 131: 696-701. [PubMed]

67. Bruno S, Battezzati PM, Bellati G, et al. Long-term beneficial effects in sustained responders to interferon-alfa therapy for chronic hepatitis C.  J Hepatol  2001; 34: 748-55.  [PubMed]

68. Yoshida H, Arakawa Y, Sata M, et al. Interferon therapy prolonged life expectancy among chronic hepatitis C patients.  Gastroenterology 2002; 123: 483-91.  [PubMed]

69. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, et al. Care of patients with chronic hepatitis C and HIV co-infection: recommendations from the HIV-HCV International Panel.  AIDS 2002; 16: 813-28. [PubMed]

70. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al, for the Multivirc Group. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients.  Hepatology  1999; 30: 1054-58. [PubMed]

71. Benhamou Y, Di Martino V, Bochet M, et al. Factors affecting liver fibrosis in human immunodeficiency virus- and hepatitis C virus-coinfected patients: impact of protease inhibitor therapy.  Hepatology  2001; 34: 283-87. [PubMed]

72. Zylberberg H, Benhamou Y, Lagneaux JL, et al. Safety and efficacy of interferon-ribavirin combination therapy in HCV-HIV coinfected subjects: an early report.  Gut 2000; 47: 694-97. [PubMed]

73. Thevenot T, Regimbeau C, Ratziu V, Leroy V, Opolon P, Poynard T. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C in naive patients: 1999 update.  J Viral Hepat 2001; 8: 48-62.  [PubMed]

74. Poynard T, Regimbeau C, Myers RP, et al. Interferon for acute hepatitis C (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1. Oxford: Update Software 2002.

75. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, et al. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b.  N Engl J Med  2001; 345: 1452-57.  [PubMed]

О работе AFEW по профилактике ВИЧ/СПИД среди потребителей инъекционных наркотиков см.:

AFEW: Проекты