Библиотека (статистика, документы, ссылки): Профилактика ВИЧ/СПИДа среди потребителей инъекционных наркотиков >> Снижение вреда: теория и практика >> "Вирусные гепатиты у потребителей инъекционных наркотиков: профилактика, клиника, лечение, коинфекция с ВИЧ"

Вирус гепатита С у ВИЧ-инфицированных: рост сочетанной заболеваемости,  сопровождающейся серьезными последствиями

Стивен А. Гонсалес, Эндрю Х. Талал

Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток-Запад»
(AIDS Foundation East-West — AFEW)

‘Hepatitis C Virus in Human Immunodeficiency Virus-Infected Individuals:  An Emerging Comorbidity With Significant Implications’

Stevan A. Gonzalez, MD,¹ and Andrew H. Talal, MD, MPH²

Источник:  Seminars in Liver Disease, 23(2):149-166, 2003.

Краткое содержание

Поскольку антиретровирусная терапия (АРТ) становится все более эффективной, инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), выходит на первый план как важная причина заболеваемости и смертности среди лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Если сравнивать с моноинфекцией, вызванной ВГС, то инфицирование ВИЧ изменяет ее клинические проявления, эпидемиологию, вирусологию и патогенез. У пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС заболеваемость хроническим и передающимся вертикальным путем гепатитом С растет, скорость прогрессирования фиброза печени увеличивается, концентрация РНК ВГС в периферической крови и в печени также увеличивается, конечная стадия заболевания печени (КСЗП) и цирроз развиваются быстрее. Основываясь на этих наблюдениях и учитывая все увеличивающуюся эффективность АРТ, некоторые медицинские общества рекомендуют стратегию диагностики и лечения гепатита С у лиц со смешанной инфекцией. У пациентов со смешанной инфекцией лечение инфекции, вызванной ВГС, неспецифическими антивирусными препаратами – пегилированным интерфероном альфа (ПЕГ-ИНФ) и рибавирином (РБВ) – оказалось более сложным по сравнению с лечением пациентов с моноинфекцией, поскольку эффективность этих схем снижается, а частота осложнений растет. Хотя новые, специфические по отношению к ВГС препараты продемонстрировали хорошие перспективы у больных с моноинфекцией, вероятно, они будут использоваться в комбинации с неспецифическим лечением и, следовательно, потребуются дополнительные исследования для оценки их эффективности у больных, инфицированных и ВИЧ и ВГС.  

Почему смешанное инфицирование ВИЧ и ВГС имеет такое значение?

Во всем мире ВГС- и ВИЧ-инфекции являются двумя наиболее серьезными и распространенными вирусными инфекциями, вызывающими значительную заболеваемость и смертность. В США гепатит С является самой распространенной (1,8%) хронической инфекцией, передающейся через кровь. Приблизительно 2,7 млн человек в США хронически инфицированы ВГС ^[1,2] . В то же время сегодня, согласно оценкам, от 800 до 900 тыс. человек в США инфицированы ВИЧ, и число новых случаев ВИЧ-инфекции составляет ежегодно 40 тыс.^[3] Приблизительно одна треть ВИЧ-инфицированных одновременно инфицирована ВГС ^[4,5]. Поскольку пути передачи обоих вирусов одинаковы, частота инфицирования самая высокая среди потребителей инъекционных наркотиков (ПИН). Смешанная инфекция ВИЧ и ВГС является важной проблемой здравоохранения, поскольку эти вирусы действуют синергически, ускоряя прогрессирование вызванного ВГС заболевания печени.

АРТ и использование комбинации нескольких антиретровирусных (АРВ) препаратов приводит к значительному снижению частоты заболеваемости и смертности, связанной с синдромом иммунодефицита человека (СПИД) ^[6] . Однако сегодня новые сочетания инфекций, например сочетание с хроническим гепатитом С, начинают все больше влиять на клиническое течение ВИЧ-инфекции и выживаемость ВИЧ-инфицированных пациентов. Поскольку смешанная инфекция ВИЧ и ВГС изменяет эпидемиологию, клиническое течение, вирусологию и естественное течение гепатита С, признание коинфекции ВИЧ и ВГС отдельным состоянием, отличающимся от моноинфекции ВИЧ или ВГС, является важным шагом на пути оптимизации тактики ведения пациентов с коинфекцией. Углубленное понимание уникальной патофизиологии, характера взаимоотношений между этими широко распространенными вирусами и оптимальной клинической тактикой при этих двух инфекциях является крайне важным для достижения максимальной эффективности существующих схем лечения пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС.

ВГС и ВИЧ во многом похожи друг на друга. ВГС (гепатотрофный флавивирус) и ВИЧ (лентивирус из семейства ретровирусов) представляют собой вирусы с однонитевой РНК, заключенной в капсид и липидную оболочку. Оба вируса обладают высоким уровнем репликации в организме хозяина. С эпидемиологической точки зрения общие пути передачи повышают распространенность коинфекции ВИЧ и ВГС в популяциях высокого риска. Клинически в большинстве случаев острая инфекция, вызванная тем или другим вирусом, будет прогрессировать в хроническую субклиническую инфекцию, характеризующуюся длительным бессимптомным латентным периодом. При ВИЧ-инфекции персистирующая репликация вируса в латентный период ведет к прогрессирующему снижению количества Т-клеток CD4+, что, в свою очередь, приводит к развитию обусловленных СПИДом оппортунистических инфекций. При ВГС-инфекции персистирующая репликация вируса приводит к поражению гепатоцитов, воспалительному процессу в печени, активизации звездчатых клеток печени (ЗКП) и развитию фиброза. В конце концов, у значительного процента ВГС-инфицированных пациентов будет развиваться КСЗП, приводящая к циррозу, печеночной недостаточности и гепатоклеточной карциноме. Несмотря на сходство, у этих двух вирусов имеются и существенные различия, выражающиеся главным образом в том, какие клетки-мишени они поражают: Т-клетки CD4+ при ВИЧ-инфекции и гепатоциты при ВГС-инфекции. При коинфекции ВИЧ и ВГС могут оказывать синергическое действие на клетки-мишени организма хозяина, вызывая более тяжелые клинические проявления и ускорение прогрессирования в КСЗП. Постепенное истощение Т-клеток CD4+, ассоциирующееся с ВИЧ-инфекцией, потенциально может приводить к снижению специфического иммунного контроля ВГС и хелперной функции внутрипеченочных T-клеток, повышая количество инфицированных ВГС гепатоцитов, ускоряя развитие дисфункции печени и снижая ответ на терапию антивирусными препаратами.

Чем отличается коинфекция от моноинфекции?

Естественное течение

Влияние ВИЧ на ВГС. ВИЧ-инфекция усугубляет тяжесть и прогрессирование заболевания печени, ассоциированного с ВГС-инфекцией. Не так давно заболевание печени стало ведущей причиной смерти у ВИЧ-инфицированных пациентов, что частично объясняется высокой распространенностью коинфекции с ВГС ^[7]. Поскольку частота смертности от ассоциированных со СПИДом оппортунистических инфекций снизилась в результате разработки более эффективной АРТ, у пациентов с коинфекцией ВГС увеличился риск развития осложнений, связанных с КСЗП. В нескольких исследованиях обнаружено, что у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС наблюдались более высокие уровни вирусной нагрузки, ускоренное развитие фиброза печени, более высокий уровень распространенности цирроза и более тяжелое клиническое течение заболевания по сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС^[8-11]. Прогрессирование ассоциированного с ВГС фиброза ускоряется по мере снижения количества Т-клеток CD4+ при ВИЧ-инфекции^[10]. ВИЧ-инфекция, потребление алкоголя, более ранний возраст инфицирования ВГС и количество Т-клеток CD4+ меньше 200 на мкл – независимые факторы, ассоциирующиеся с ускоренным развитием фиброза печени у инфицированных одновременно ВИЧ и ВГС пациентов^[12].

Влияние ВГС на ВИЧ. Данные относительно влияния инфицирования ВГС на естественное течение ВИЧ-инфекции остаются противоречивыми. Согласно данным, полученным при исследовании ответов на АРТ, у ВИЧ-инфицированных ВГС-серопозитивных пациентов наблюдался повышенный риск прогрессирования ВИЧ-инфекции в СПИД и повышенный уровень смертности^[13] . В другом, недавно проведенном исследовании обнаружено, что у пациентов с коинфекцией может наблюдаться более быстрое прогрессирование ассоциированных с ВИЧ-инфекцией заболеваний, более медленное восстановление уровня Т-клеток CD4+ на фоне АРТ по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ^[14] . И наоборот, в ряде других, недавно проведенных исследованиях обнаружено, что ВГС-инфекция не оказывает значимого эффекта на количество CD4+, на риск развития ассоциированных со СПИДом заболеваний или смертность^[5,15,16] . Хотя ВГС может не оказывать непосредственного влияния на естественное течение ВИЧ-инфекции, тактика ведения пациентов с коинфекцией может претерпевать изменения. В одном исследовании пациентам с коинфекцией менее охотно назначалась АРТ, возможно, вследствие более частого повышения уровня аминотрансфераз у пациентов, инфицированных одновременно и ВИЧ и ВГС. Врачи аргументировали такое решение тем, что АРВ-препараты могут оказывать дополнительный гепатотоксический эффект, и в ряде случаев не назначали АРТ ПИН^[15]. Прием некоторых АРВ-препаратов, особенно ингибиторов протеазы, например ритонавира, ассоциировался с повышенной частотой гепатотоксичности. Однако в других исследованиях показано, что частота гепатотоксичности, вызванной приемом этого препарата, не отличалась от гепатотоксичности при применении других схем АРТ^[17-19].

Эпидемиология

Эпидемиология ВГС. ВГС обладает эндемичностью для большинства регионов мира. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, 170 млн человек во всем мире инфицированы ВГС и до 4 млн человек заражаются ВГС ежегодно; таким образом, распространенность ВГС-инфекции составляет 3%^[20,21]. У ВГС выявлено шесть генотипов, каждый из которых отличается по генетическому составу, и различия могут составлять до 35% нуклеотидных последовательностей^[22] . Генотипы ВГС отличаются по географическому распространению, а также по ответу на интерферон (ИФН) и РБВ. Генотип 1 подразделяется на субтипы 1а и 1b и наиболее широко распространен в Северной и Южной Америке и Европе; генотипы 1b и 2 чаще всего встречаются в Японии; генотип 3 – в Юго-Восточной Азии и Индии; генотипы 4 и 5 – на Среднем Востоке и в Африке; генотип 6 – в Азии^[22] . В некоторых исследованиях показано, что генотип 1b ассоциируется с более тяжелым заболеванием печени, с более быстрым прогрессированием в цирроз, с ухудшением ответа на лечение и повышением заболеваемости гепатоклеточной карциномой^[23-26] . Однако другие исследования не позволяют сделать подобный вывод, особенно в отношении развития фиброза и его прогрессирования в цирроз^[27,28]. Инфекция, вызванная ВГС генотипа 3, ассоциировалась с более частым развитием гепатостеатоза и повышением риска фиброза, независимо от других факторов риска, таких как ожирение, повышение индекса массы тела (ИМТ), алкогольная зависимость, диабет и прием лекарственных препаратов^[29,30] .

Эпидемиология ВИЧ. В настоящее время приблизительно 40 млн людей инфицированы ВИЧ во всем мире. Особенно опустошительные последствия ВИЧ-инфекции наблюдаются в районах Африки, расположенных к югу от Сахары, где приблизительно 28,5 млн человек инфицированы ВИЧ, и 75% всех смертей от СПИДа приходится на этот регион^[31] . У ВИЧ обнаружены два субтипа, которые отличаются по патогенности и географическому распространению. ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1) является причиной большинства случаев ВИЧ-инфекции в мире. ВИЧ-1 обладает высокой степенью генетического разнообразия, на что указывают широкая групповая гетерогенность (M, N и O) и наличие субтипов, входящих в классификацию ВИЧ-1. Штамм ВИЧ-1 группы M ответственен за 90% уже имеющихся и новых случаев ВИЧ-инфекции; его можно подразделить на субтипы от A до J^[32]. ВИЧ-2 – важный патоген в некоторых районах Западной Африки и Португалии, где он является причиной 10–13% случаев ВИЧ-инфекции. В других регионах ВИЧ-2 является причиной еще меньшего числа случаев заболевания. ВИЧ-2 обладает меньшей вирулентностью, чем ВИЧ-1, меньшей частотой передачи, при его коинфекции с ВГС концентрация РНК ВГС ниже и прогрессирование ВИЧ-инфекции более медленное^[33] .

Общий риск передачи и заражения ВИЧ и ВГС при коинфекции. Парентеральный контакт с продуктами крови – основной путь передачи обоих вирусов среди лиц со смешанной инфекцией ВГС и ВИЧ. Наибольший риск заражения ВГС-инфекцией существует у ПИН, у больных гемофилией и у тех, кому кровь переливали до 1992 года. В настоящее время в США 60% новых случаев ВГС-инфекции наблюдаются среди ПИН, и от 50 до 80% ПИН инфицируются ВГС в течение 5 лет с начала инъекционного потребления наркотиков^[2]. Из всего числа ПИН 60% инфицируются в первый год потребления наркотиков, хотя последние данные указывают на то, что распространенность ВГС-инфекции среди более молодых ПИН на самом деле ниже^[34]. От 50 до 90% ПИН, которые заражаются ВИЧ в результате инъекционного потребления наркотиков, одновременно инфицированы ВГС^[4] . У ПИН, которые инфицированы и ВИЧ и ВГС, отмечаются более высокий уровень виремии ВГС, более выраженная степень гистологических изменений, более продвинутая стадия ВГС-инфекции при исследовании биоптатов печени и более быстрое прогрессирование в фиброз по сравнению с ПИН, инфицированными только ВГС^[9] .

У реципиентов, перенесших переливания крови до 1992 года или переливания фактора свертываемости крови до 1987 года, риск ВГС-инфекции значительно повышен^[35]. Особенно высок риск ВГС-инфекции у больных гемофилией, которым фактор свертываемости крови переливали до 1987 года, поскольку до этого времени концентраты фактора свертываемости не инактивировали нагреванием^[36] . Приблизительно 7% всех ВГС-инфицированных в США заразились при переливаниях крови^[2] . У пациентов, находящихся на гемодиализе, риск ВГС-инфекции также повышен; заболеваемость в этой группе составляет от 10 до 65% ^[37]. Кроме того, к группе повышенного риска можно отнести людей, которые по роду своей профессиональной деятельности интенсивно контактируют с ВГС.

Хотя в ряде исследований половой путь заражения ВГС может составлять 20%, в других исследованиях не показано, что половые контакты являются значимым путем передачи этого вируса^[2,38] . Распространенность антител к ВГС у гетеросексуальных партнеров ВГС-инфицированных лиц составляет от 2,6 до 7,1%, и этот показатель возрастает до 9,1% при коинфекции ВИЧ и ВГС^[39,40] . Однако в этих исследованиях вероятным вмешивающимся фактором может быть то обстоятельство, что почти все лица с коинфекцией ВИЧ и ВГС в какой-то период своей жизни употребляли инъекционные наркотики. Процент тех, кто заразился ВГС вертикальным путем, также увеличивается при коинфекции. Частота вертикальной передачи от матерей с моноинфекцией ВГС составляет 1,7%; и этот показатель увеличивается до 19,4%, если мать одновременно инфицирована ВИЧ^[41] . Повышение частоты вертикальной передачи ассоциируется с более высоким уровнем виремии у женщин, одновременно инфицированных и ВИЧ и ВГС. Риск передачи значительно ниже, если виремия ВГС носит ограниченный характер^[42] . Хотя теоретически повышение уровней РНК ВГС может облегчать передачу этого вируса и нести ответственность за повышение частоты половой и вертикальной передачи у лиц с коинфекцией, уровень виремии является более четким прогностическим признаком гетеросексуальной передачи вируса при ВИЧ-инфекции, чем при ВГС-инфекции^[43] . Показана безопасность зидовудина и невирапина для профилактики передачи ВИЧ во время родов^[44,45]. Возможность уменьшения риска вертикальной передачи путем применения препаратов, которые снижают уровни РНК ВГС, зависит от разработки эффективных схем лечения ВГС-инфекции, которые будут менее опасны для беременных.  Хотя известно, что РБВ обладает тератогенным действием, исследование случай-контроль, в котором принимали участие беременные женщины, принимавшие ИНФ-α, показало, что лечение может не вызывать внутриутробных пороков развития^[46].

Клинические проявления

Острая ВГС-инфекция. В большинстве случаев острая ВГС-инфекция протекает бессимптомно, и такие пациенты не подозревают, что они инфицированы. В острой фазе заболевания симптомы могут проявляться незначительной утомляемостью, плохим общим самочувствием, болью в животе и желтухой. Эти симптомы обычно появляются спустя 6–7 недель после заражения. В одном исследовании с участием пациентов, у которых наблюдался посттрансфузионный гепатит С, об острых симптомах заболевания сообщали 29% участников^[47. В другом исследовании изучали вирусологические и иммунологические характеристики 93 медицинских работников после контакта с ВГС при проведении медицинских процедур (укол иглой); у пяти человек обнаружена ВГС-инфекция^[48] . Только у двоих из пяти наблюдались симптомы в период острой фазы инфекции, и у обоих впоследствии развилось хроническое заболевание. У этих двух пациентов с симптоматической инфекцией вначале наблюдался выраженный ВГС-специфический ответ Т-клеток CD4+, однако в конце концов этот ответ сходил на нет. Хотя симптомы острого заболевания могут ассоциироваться с выраженным ВГС-специфическим Т-клеточным ответом, они не были прогностическими факторами очищения от вируса^[48] .

Острая ВИЧ-инфекция. Сходным образом ВИЧ-инфекция проявляется хронической субклинической инфекцией, протекающей у большинства пациентов бессимптомно или со слабо выраженными неспецифическими симптомами и не проявляющейся выраженным клиническим заболеванием до момента перехода в более позднюю стадию. Однако в отличие от ВГС-инфекции у подавляющего большинства ВИЧ-инфицированных пациентов развиваются симптомы острой ВИЧ-инфекции, известные под названием синдрома первичной ВИЧ-инфекции. Обычно эти симптомы включают лихорадку, утомляемость, фарингит, миалгию, потерю веса, головную боль, сыпь и диарею и, как правило, развиваются через 2–4 недели с момента инфицирования ВИЧ^[49] . Симптомокомплекс может быть с трудом отличим от инфекционного мононуклеоза, что затрудняет своевременную постановку диагноза ВИЧ-инфекции.

Клиническое развитие хронической ВГС-инфекции. В предыдущих работах сообщалось, что у большинства (до 85%) лиц с острой инфекцией она прогрессирует в хроническую и приблизительно у 15–20% в течение последующих 25 лет развивается цирроз^[50] . Однако в недавних работах сообщалось о значительно меньшей заболеваемости хронической инфекцией после перенесенной острой. В когорте беременных ирландских женщин только у 55% тех, кто получал антирезусный иммуноглобулин, контаминированный ВГС генотипа 1b, через 17 лет наблюдения развилась хроническая инфекция. За тот же период наблюдения из числа пациентов с  хронической инфекцией у 98% обнаружен фиброз, а у 2% – цирроз^[51]. В другом когортном исследовании беременных немецких женщин, получивших антирезусный иммуноглобулин, контаминированный ВГС генотипа 1b, у 55% развилась хроническая инфекция и у 50% из них через 20 лет наблюдения – фиброз⁵².

Хроническая ВГС-инфекция становится значимой причиной заболеваемости и смертности во всем мире, поскольку у пациентов с циррозом, ассоциированным с ВГС, существует повышенный риск развития КСЗП и гепатоклеточной карциномы. В США ассоциированное с ВГС заболевание печени является причиной 10 000 смертей ежегодно, а печеночная недостаточность вследствие ВГС-инфекции – ведущим показанием для трансплантации печени^[2,4]. Ожидается, что смертность в результате ВГС-инфекции возрастет втрое в течение трех последующих десятилетий^[53]. Потребление алкоголя является важным кофактором заболеваемости, действующим синергически с ВГС, что приводит к более быстрому прогрессированию в цирроз^[27] . К другим факторам, ассоциирующимся с прогрессированием в цирроз при моноинфекции ВГС, относится возраст старше 40 лет в момент инфицирования и мужской пол^[28] .

Внепеченочные проявления ВГС-инфекции. Внепеченочные проявления ВГС-инфекции могут быть начальными симптомами и признаками при остром гепатите или появляться позже в период хронического заболевания. Эти проявления обычно являются результатом дисфункции В-клеток с продукцией и отложением иммуноглобулинов или результатом аутоиммунного феномена (таблица 1). Клинические проявления, являющиеся результатом нарушенного отложения иммуноглобулина, включают ВГС-ассоциированный антифосфолипидный синдром, криоглобулинемию, гломерунефрит, синдром лимфоидных опухолей слизистых, плазмацитому и лейкобластический васкулит. К клиническим проявлениям аутоиммунной природы относится синдром Бехчета, плоский лишай, сиалоаденит, тиреоидит, иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) и витилиго. Что касается других заболеваний, таких, например, как поздняя кожная порфирия, при которой в 50% случаев также выявляется инфицирование ВГС, то в данном случае этиологические механизмы остаются неизвестными^[54] . Многие из внепеченочных проявлений ВГС-инфекции не являются специфическими и также могут наблюдаться при ВИЧ-инфекции (рецидивирующие афтозные язвы, ИТП и сиалоаденит).

Клинические проявления КСЗП. Прогрессирование ВГС-инфекции в цирроз и КСЗП характеризуется клиническими признаками, обусловленными снижением синтетической функции печени и увеличением портальной гипертензии. Отклонения в лабораторных показателях, ассоциирующиеся с нарушением синтетической функции печени, включают гипоальбуминемию, гипофибриногенемию и снижение продукции факторов свертывания крови, приводящее к повышению частичного тромбопластинового и протромбинового времени и повышению риска кровотечений. У таких пациентов может также наблюдаться снижение контроля гликемии, тромбоцитопения, обусловленная секвестрацией селезенки, и вторичная гипербилирубинемия в связи с понижением усвоения, связывания и экскреции желчных кислот. Клинические признаки, связанные с портальной гипертензией, включают асцит, спленомегалию, кровотечения из вен желудка и пищевода, а также острую или хроническую печеночную энцефалопатию. К признакам КСЗП, которые обнаруживаются при физикальном исследовании, относятся такие печеночные знаки, как «голова Медузы», сосудистые звездочки, эритема ладоней, а также атрофия яичек и гинекомастия.

Оценка тяжести заболевания. Для оценки тяжести заболевания печени разработана система классификации Чайльда–Туркотта–Пью (ЧТП), которая наиболее широко используется в качестве модели для отдаленного прогнозирования КСЗП. В классификацию ЧТП включены следующие переменные: уровни билирубина и альбумина и международное нормализованное отношение (МНО), использующееся для стандартизованного измерения протромбинового времени. К другим компонентам ЧТП относятся признаки печеночной энцефалопатии и асцит. Балльная система используется для оценки каждого компонента. В соответствии с системой баллов пациенты стратифицируются на три класса: А, B или C^[55] . Модель оценки конечной стадии заболевания печени (МКСЗП) вначале была разработана для определения ближайшего прогноза у пациентов с циррозом, подлежащих процедуре трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования^[56] . Однако она все шире стала использоваться в качестве индекса тяжести заболевания для стратификации пациентов, которые нуждались в трансплантации. При этом было показано, что такая классификация позволяет точнее прогнозировать тяжесть заболевания печени перед трансплантацией, чем классификация ЧТП^[57] . Шкала МКСЗП применима не только для пациентов перед трансплантацией печени, но также позволяет дать краткосрочную оценку выживаемости пациентов с КСЗП различной этиологии^[58] . Шкала МКСЗП включает уровни билирубина и креатинина, а также МНО. Эти переменные используются для прогнозирования выживаемости на протяжении трех месяцев. Преимущества МКСЗП по сравнению с ЧТП следующие: 1) в МКСЗП используются постоянные оценки,  которые позволяют усовершенствовать процесс отбора пациентов для трансплантации, 2) в основе шкалы МКСЗП лежат объективные лабораторные показатели, а не субъективные клинические данные и 3) при разработке МКСЗП использовались аналитические математические и статистические методики. Ограничения шкалы МКСЗП следующие: 1) уменьшение возможностей прогнозирования на срок свыше трех месяцев и 2) вероятность смещения оценок за счет вмешивающегося фактора первичной почечной недостаточности, которая оценивается по сывороточному креатинину, являющемуся компонентом шкалы^[59] .

Риск развития гепатоклеточной карциномы. Как только у пациента, инфицированного ВГС, развивается цирроз, риск развития гепатоклеточной карциномы (ГКК) в течение последующих пяти лет может возрастать до 44% при уровне ежегодного риска развития ГКК от 1 до 4%^[60,61]. К факторам риска развития ГКК у ВГС-инфицированных пациентов относится наличие цирроза, коинфекция вирусом гепатита В или ВИЧ, потребление алкоголя больше 50 г в день, более выраженный фиброз печени, мужской пол, возраст, возраст старше 40 лет в момент заражения ВГС, инфицирование ВГС генотипа 1b, уровень вирусной нагрузки выше 1,0 мЭкв/мл при определении методом ответвления цепи ДНК (branched chain DNA assay, bДНК), повышение ИМТ и сахарный диабет ^[26,62-65]. Некоторые данные указывают на то, что  развитие ГКК у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ происходит в короткий промежуток времени после хронизации гепатита С^[66]. ВГС-инфекция также является независимым фактором риска рецидивирования ГКК после ее лечения^[67,68]. Использование ИНФ для лечения хронического гепатита С может значительно уменьшить риск развития ГКК^[62].

Хроническая ВИЧ-инфекция и развитие СПИДа. В процессе прогрессирования ВИЧ-инфекции продолжающаяся репликация ВИЧ ассоциируется с прогрессирующим снижением Т-клеток CD4+ и повышенным риском оппортунистических инфекций. Медиана времени от начала инфекции до развития СПИДа в когорте не леченных ВИЧ-инфицированных пациентов составляет приблизительно 12 лет^[69]. У пациентов с числом Т-клеток CD4+ выше 200 на мкл риск СПИД-ассоциированных оппортунистических инфекций ниже, чем у пациентов с более низкими уровнями Т-клеток^[70]. У пациентов с числом Т-клеток ниже 200 на мкл увеличивается вероятность таких инфекций, как пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, кандидоз пищевода и цитомегаловирусный ретинит. По мере уменьшения числа Т-клеток CD4+ ниже 100 на мкл повышается восприимчивость к другим активным инфекциям, в том числе к диссеминированной инфекции, вызванной комплексом Mycobacterium avium (MAC), токсоплазмозу и менингиту, вызванному Cryptococcus neoformans^[71,72] .

Клиническое развитие коинфекции ВИЧ и ВГС. Темпы прогрессирования обусловленного ВГС заболевания печени ускоряются у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ. В последнее десятилетие, когда по мере совершенствования АРТ повышалась выживаемость при ВИЧ-инфекции и снижался уровень заболеваемости ассоциированными со СПИДом оппортунистическими инфекциями, смертность, обусловленная КСЗП, возросла, что в основном связано с коинфекцией ВГС^[7]. Исследования позволили выявить связь между прогрессированием фиброза и числом Т-клеток CD4+ меньше 500 на мкл у пациентов со смешанной инфекцией^[10,12]. Исследования пациентов с коинфекцией в когортах больных гемофилией и ПИН показали, что кроме ускорения прогрессирования фиброза у таких пациентов значительно повышается виремия ВГС, гистологический индекс активности METAVIR, а также ускоряется развитие декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности по сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС^[9,36,73] .

Вирусология

Вирусология ВГС-инфекции. Поскольку у большинства лиц с острой ВГС-инфекцией не наблюдается симптомов, исследований, посвященных изучению кинетики ВГС в острый период инфекции, не проводилось. Однако недавно проведены исследования острой ВГС-инфекции у шимпанзе, которые наиболее широко используются в качестве модели этой инфекции^[74]. РНК ВГС можно было обнаружить у шимпанзе в течение одной недели после инокуляции. В этой работе было выявлено три вида виремии после инокуляции ВГС, в том числе спонтанное устойчивое очищение от вируса, транзиторное очищение от вируса после хронической инфекции и персистирующая хроническая инфекция. Уровень РНК ВГС у шимпанзе с устойчивым очищением от вируса достигал пика через 4–8 недель после инокуляции при титрах в диапазоне от 105 до 106 геном-эквивалентов (ГЭ)/мл, а затем к 10-й неделе уровень РНК быстро снижался. Снижение РНК ВГС строго коррелировало с выраженными специфическими внутрипеченочными ответами Т-клеток CD4+, которые постепенно шли на убыль у животных, в крови которых достигалось устойчивое очищение, и  оставались у животных с транзиторным очищением от вируса. Периферические ВГС-специфические ответы Т-клеток CD4+ наблюдались у всех животных, однако они не коррелировали с исходом инфекции. ВГС-специфический ответ Т-клеток CD8+ в периферической крови определить не удавалось. Однако внутрипеченочный ответ Т-клеток CD8+ совпадал с ответом Т-клеток CD4+^[74] . Эти наблюдения подтверждают, что в отличие от периферических Т-клеточных ответов, не коррелирующих с исходом инфекции, внутрипеченочные ответы Т-клеток ответственны за контроль ВГС-инфекции в период острой фазы и коррелируют с исходом инфекции.

Исследования, проведенные среди пациентов с хронической ВГС-инфекцией, продемонстрировали противовирусный эффект ИНФ-. При хроническом гепатите С ежедневно происходит образование и разрушение приблизительно 1012 вирионов^[75,76]. Противовирусный эффект ИНФ- приводит к двухфазному снижению уровней РНК ВГС. Первая фаза разрушения вирусов наблюдается в первые 48 часов, и снижение интенсивности разрушения пропорционально скорости клиренса от свободных вирионов. Первая фаза демонстрирует выраженную зависимость доза-ответ и соответствует опосредованному ИНФ- подавлению продукции вирионов. После введения ИНФ- до начала первой фазы очищения от вируса проходит около 9 часов. Вторая фаза разрушения вируса наблюдается между 48 часами и 2 неделями, и снижение интенсивности разрушения пропорционально потере ВГС-инфицированных клеток. Во второй фазе разрушения вируса наблюдается обратная корреляция с уровнем исходной вирусной нагрузки и положительная корреляция с исходными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ). Эти наблюдения подтверждают, что ИНФ скорее блокирует продукцию или высвобождение новых вирионов, чем предупреждает развитие инфекции de novo или повышает скорость очищения от вирионов^[76]. По сравнению с генотипом 2 генотип 1 ассоциируется с менее выраженным уровнем блокирования продукции вируса, очищения от вирионов и гибели ВГС-инфицированных клеток при терапии ИНФ-, что находит отражение в клиническом ответе на лечение^[77] .

Вирусология ВИЧ-инфекции. Как и при ВГС-инфекции, продукция вирионов при нелеченой ВИЧ-инфекции происходит очень интенсивно и оценивается приблизительно в 1010 вирионов в день^[75] . В период острой ВИЧ-инфекции уровень виремии быстро растет, достигая пика на 21-й день. Во время острой фазы время удвоения РНК ВИЧ составляет от 7 до 10 часов. Затем содержание вирусов спонтанно снижается. В среднем через 33 дня после пика виремии репликация вируса достигает плато. В конце концов в течение 6 месяцев наступает состояние равновесия, когда продукция вируса равняется очищению от него. Это состояние равновесия клинически характеризуется хронической бессимптомной фазой инфекции^[78]. Изучение кинетики ВИЧ позволило определить, что в среднем в стадии равновесия ежедневно продуцируется 73 109 вирионов^[79].

За быстрым увеличением РНК ВИЧ при острой инфекции следует появление активированных ВИЧ-специфических Т-клеток CD8+, число которых постепенно снижается по мере снижения уровней РНК ВГС^[80] . Хроническая бессимптомная фаза ВИЧ-инфекции характеризуется медленным линейным снижением уровня Т-клеток CD4+, ассоциирующимся с быстрым восстановлением Т-клеток CD4+, которое оценивается в 109 клеток в день^[79,81] . На более поздней стадии ВИЧ-инфекции скорость снижения уровня Т-клеток CD4+ растет, особенно если уровень Т-клеток CD4+ у пациента ниже 200 на мкл. Прогрессирование ВИЧ-инфекции в СПИД является результатом непрерывной и быстрой репликации ВИЧ-1, которая приводит к опосредованному действием вируса и иммунологическими механизмами истощению Т-клеток CD4+^[79].

Исследование кинетики ВИЧ полезно для определения эффективности различных режимов АРТ. При изучении кинетики, проведенном после начала лечения при острой ВИЧ-инфекции, выявлен уровень разрушения вируса в фазу 1 – 0,2–0,5 в день, а t_1/2 очищения – 1,3–3 дня. Среднее время удвоения РНК ВИЧ после добровольного прерывания лечения составила 1,4 дня^[78]. В других работах по исследованию кинетики ВИЧ обнаружено быстрое снижение уровня РНК ВГС у получавших лечение пациентов в течение двухнедельного периода при уровне разрушения вируса в фазу 1 – 0,3 в день, что было сходно с данными, полученными при лечении острой инфекции^[79]. Показатели разрушения вируса под воздействием лечения не зависели от уровней РГК ВИЧ и Т-клеток CD4+ до лечения, подтверждая, что скорость очищения от вируса не зависит от стадии ВИЧ-инфекции.

Вирусология коинфекции ВГС и ВИЧ. Уровень РНК ВГС выше у лиц с коинфекцией ВГС и ВИЧ по сравнению с теми, кто инфицирован только ВГС^[8,9]. У пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС число Т-клеток CD4+ ниже 450 на мкл ассоциируется со значительно более высокими уровнями виремии ВГС^[9] . В исследованиях кинетики вирусов после лечения ПЕГ-ИНФ- и РБВ обнаружено, что у пациентов с коинфекцией период полужизни вириона ВГС продолжительнее, чем у пациентов с моноинфекцией ВГС; это подтверждает более низкую скорость очищения от вируса в ответ на лечение^[82]. Как и у пациентов с моноинфекцией ВГС, у тех, кто был инфицирован и ВГС и ВИЧ,  терапия ПЕГ-ИНФ- приводила к повышению очищения от ВГС в фазу 1 по сравнению с терапией стандартным ИНФ-^[83]. Недавно проведенные у пациентов с коинфекцией исследования кинетики ВГС после терапии ПЕГ-ИНФ--2b и РБВ показали, что эффективность лечения снижается в последующие дни после введения препаратов, а последующие дозы прогрессивно снижают уровни РНК ВГС. Исследования связи между уровнями ПЕГ-ИНФ- in vivo и снижением РНК ВГС продолжаются^[84].

В одной из недавно проведенных работ исследовали кинетику ВГС и специфический клеточный ответ у 12 пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС, получавших лечение ИНФ-^[85]. У троих из 12 наблюдали ответ на терапию ИНФ, повышение исходного уровня ВГС-специфического иммунного ответа и повышение уровня лимфоцитов в периферической крови по сравнению с теми пациентами, которые не отвечали на лечение. У этих трех пациентов, отвечавших на лечение, наблюдали не только снижение РНК ВГС, но и снижение РНК ВИЧ. Рассчитанное среднее эффективности ИНФ в блокировании продукции ВИЧ и ВГС составило 73 и 72% соответственно; это указывает на сходный антивирусный эффект терапии ИНФ как в отношении ВИЧ, так и ВГС. Число периферических лимфоцитов было вдвое выше у тех пациентов, которые реагировали на лечение, по сравнению с теми, которые не реагировали, а число периферических естественных Т-киллеров  (NK-T) обратно коррелировало с исходными уровнями РНК ВГС, подтверждая, что они могут играть определенную роль в очищении от вируса^[85].

Патогенез

Клеточный состав печени. Распределение подгрупп лимфоцитов в печени значительно отличается от их распределения в периферической крови и выглядит следующим образом: первичные NK (38%), NK-T (25%) и T-клетки (24%) при меньшем количестве моноцитов и В-клеток. Процентное соотношение CD4+ и CD8+ в печени противоположно тому, которое наблюдается в лимфатических узлах и в периферической крови; число Т-клеток CD8+ в два раза превышает число Т-клеток CD4+^[86].

Уникальная иммунология печени может облегчать персистенцию вирусов. Гепатоциты могут презентировать антигены Т-клеткам, несмотря на потерю ими поверхностных костимуляторных молекул^[87]. Интересно, что для Т-клеток CD8+, которые активизируются гепатоцитами, характерен короткий период цитотоксичности, за которым следует апоптоз. Активация Т-клеток CD8+ и последующий апоптоз могут быть ответственными за индуцирование толерантности к гепатоцит-специфическим антигенам в печени^[86]. Другие подтипы клеток печени, включая клетки эндотелия, купфферовские клетки и зрелые дендритные печеночные клетки, также обладают способностью презентировать антигены Т-клеткам.

ЗКП выполняют уникальную роль основных фиброобразующие клеток печени; однако они также реагируют на синтез медиаторов воспаления и влияют на клетки воспаления. ЗКП чаще всего активируются купфферовскими клетками и циркулирующими лейкоцитами.  Секреция трансформирующих факторов роста (ТФР-) и (ТФР-) купфферовскими клетками и лейкоцитами стимулирует пролиферацию ЗКП и синтез внеклеточного матрикса (ВКМ) соответственно^[88]. Другие цитокины, являющиеся производными лейкоцитов, такие как интерлейкин 1 (ИЛ-1) и ИЛ-4, также стимулируют отложение ВКМ ЗКП. В противоположность этому цитокины ИНФ- и ИНФ- ингибируют продукцию ВКМ. ЗКП также участвуют в воспалительном процессе, происходящем в печени, и в рекрутировании клеток воспаления, таких как нейтрофилы и мононуклеары, путем секреции цитокинов и повышения экспрессии поверхностных молекул адгезии, с которыми связываются лейкоциты^[88]. Регулирование ЗКП воспалительного внутрипеченочного ответа способствует прогрессированию фиброза и развитию хронического заболевания печени.

Патогенез ВГС-инфекции. Гепатоциты являются главной мишенью репликации ВГС в печени. Измерение РНК ВГС in situ с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) показало, что 51% биоптатов, полученных от пациентов с КСЗП вследствие ВГС-инфекции, были положительными на РНК ВГС^[89]. Определение РНК ВГС в гепатоцитах in situ показало значимую корреляцию с повышенным содержанием РНК ВГС в сыворотке. РНК ВГС можно определить в сыворотке на сроках от одной до трех недель после заражения, а антитела к ВГС появляются приблизительно через 2–8  недель^[90,91]. Однако имеющиеся на сегодняшний день данные показывают, что эти антитела не являются нейтрализующими. В некоторых работах показано, что клеточно-опосредованный иммунный ответ (КОИО) является более важным для очищения от вируса, чем ответ антител^[92,93]. У некоторых лиц эти ответы могут участвовать в патогенезе ВГС-инфекции, разрушая как инфицированные, так и не инфицированные ВГС гепатоциты^[94].

Активированные анти-ВГС Т-клетки CD4+ (по классификации первичные Th-1) и Т-клетки CD8+ являются главными участниками КОИО, действующими против ВГС. Т-клетки CD4+ активируются путем взаимодействия главного комплекса гистосовместимости II (MHC-II) с презентирующими антиген клетками, купфферовскими клетками, дендритными клетками и макрофагами. Т-клетки CD8+ являются MHC-I рестриктированными и представляют собой основной механизм цитотоксического клиренса инфицированных клеток. Полагают, что активация и примирование Т-клеток CD4+ необходима для того, чтобы Т-клетки CD8+ могли осуществлять очищение от вируса путем цитотоксического действия^[92,93]. В ответ на ВГС-инфекцию Т-клетки Th-1 CD4+ секретируют такие цитокины, как фактор некроза опухолей (ФНО)-, ФНО- и ИЛ-2. Эти цитокины ответственны за активацию макрофагов, купфферовских клеток и клеток NK, приводя к фагоцитозу и неспецифическому лизису инфицированных клеток. Очищение от вируса при ВГС-инфекции становится возможным благодаря выраженному ВГС-специфическому ответу Т-клеток CD4+ и CD8+. Согласно современным данным, сам по себе ВГС не оказывает цитопатического действия. Свидетельствами этого являются бессимптомное течение острой инфекции у большинства пациентов, высокие уровни РГК ВГС и остающиеся нормальными уровни АЛТ^[48]. Цитокины, секретируемые активированными Т-клетками, могут также участвовать в контроле ВГС, стимулируя продукцию антител к ВГС, что, в свою очередь, облегчает опсонизацию, распознавание и фагоцитоз инфицированных клеток^[95]. Эти процессы могут также приводить к активации ЗКП в ответ на повреждение, за которой следует отложение матрикса, фиброз и иногда цирроз^[94,96].

Эволюцию ВГС-специфического КОИО при острой ВГС-инфекции изучали у пациентов, заразившихся ВГС парентерально. В наиболее серьезной работе по оценке детерминант очищения от ВГС в период острой инфекции 5 из 93 пациентов, которые были инфицированы ВГС на рабочем месте, становились серопозитивными в течение двух недель после заражения^[48]. У одного пациента из пяти, у которого острая инфекция разрешилась, пик АЛТ наблюдался между 7-й и 12-й неделями после заражения, то есть в период сероконверсии и появления активированных Т-клеток CD8+. Первоначально активированные Т-клетки CD8+ выделяли из периферической крови при пониженной секреции ИНФ- в ответ на антигены ВГС. Однако впоследствии эти клетки подвергались фенотипическим изменениям, которые позволяли осуществлять секрецию ИНФ-. Эти фенотипические и функциональные изменения совпадали с появлением устойчивого, выраженного ВГС-специфического ответа Т-клеток CD4+ и последующим снижением РНК ВГС. Эти данные подтверждают, что при острой ВГС-инфекции первоначальная деструкция инфицированных клеток, показателем которой являются повышенные уровни АЛТ, опосредуется путем активации Т-клеток CD8+. Разрешение инфекции становится возможным только после ВГС-специфических фенотипических и функциональных изменений Т-клеток, когда они приобретают способность секретировать ИНФ-. ВГС-специфические Т-клетки CD4+, вероятно, участвуют в этих изменениях. В вышеупомянутой работе резкое снижение уровня РНК ВГС не сопровождалось повышением уровней АЛТ; это подтверждает, что процесс очищения от вируса происходит с участием механизмов, которые не являются цитопатическими по отношению к гепатоцитам. Организм пациентов, у которых развивается хроническая инфекция, не может вырабатывать адекватный ответ Т-клеток CD8+ и CD4+^[48].

В недавно опубликованной работе исследовали фенотипы внутрипеченочных лимфоцитов и проводили количественную оценку числа пролиферирующих и находящихся в состоянии апоптоза лимфоцитов и гепатоцитов у 42 пациентов, инфицированных только ВГС, и у 38 пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС^[97]. В этих исследованиях обнаружено, что число портальных Т-клеток CD3+ и CD4+ у пациентов со смешанной инфекцией значительно снижено по сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС, хотя число портальных и лобулярных Т-клеток CD8+ не различается. Число перипортальных пролиферирующих гепатоцитов и лобулярных лимфоцитов в стадии апоптоза возрастало у пациентов с коинфекцией по сравнению с этим же показателем у моноинфицированных лиц. Не обнаружено связи между числом Т-клеток CD4+ в печени и в периферической крови^[97].

Патогенез ВИЧ. В период острой фазы ВИЧ-инфекции вирус проникает в лимфоциты и моноциты путем взаимодействия гликопротеина gp120 оболочки ВИЧ, молекул клеточной поверхности CD4+ и рецепторов хемокинов CCR5 или CXCR4. Гликопротеин gp 41 оболочки ВИЧ ответственен за слияние вируса с клеточной мембраной. Рецепторы CCR5 и CXCR4 используются вирусом на разных стадиях заболевания, и селективное использование каждого из рецепторов влияет на патогенез ВИЧ. CCR5 является основным рецептором, ассоциированным у большинства индивидов с передачей  ВИЧ-1 половым путем. В течение ВИЧ-инфекции может наблюдаться смена рецепторов – с CCR5 на CXCR4. Наличие CXCR4 ассоциируется с ускоренной потерей Т-клеток CD4+ и прогрессированием заболевания^[98].

Во время острой фазы ВИЧ-инфекции инфицированные Т-клетки мигрируют с поверхности слизистых в региональные лимфоузлы. Виремия может определяться в период от одной до двух недель после заражения^[99]. Первичный пик виремии, известный под названием первичная ВИЧ-инфекция, ассоциируется с выраженным ВИЧ-специфическим клеточным и гуморальным иммунным ответом. Эти ответы частично контролируют репликацию ВИЧ, что приводит к снижению уровня РНК ВИЧ. Приблизительно через шесть месяцев после начала ВИЧ-инфекции одновременно с началом субклинической фазы репликация вируса достигает стадии равновесия, при которой продукция вирионов равна иммунному очищению. Уровень РНК ВИЧ в периферической крови в этот момент, известный как «точка отсчета», широко варьирует у разных лиц и имеет прогностическое значение для определения вероятности прогрессирования в СПИД^[100]. Считается, что наблюдающееся впоследствии истощение Т-клеток CD4+, – это следствие вторичной по отношению к апоптозу повышенной деструкции клеток, а не уменьшения продукции клеток^[101,102]. И наоборот, уровни РНК ВГС не имеют прогностического значения, но являются важной детерминантой вероятности достижения терапевтического ответа^[103].

Влияние ВИЧ на печень. Исследования, в которых использовали метод гибридизации in situ и амплификационную ПЦР нуклеиновых кислот, выделенных из популяций полученных методом сортировки активированных флуоресценцией (FACS) очищенных клеток, показали, что ВИЧ-1 заражает не только Т-клетки CD4+ периферической крови, но и такие специализированные внутрипеченочные иммунные клетки, как купфферовские клетки, внутрипеченочные мононуклеары и гепатоциты^[104,105]. Купфферовские клетки оказываются инфицированными ВИЧ-1 только в том случае, если моноциты периферической крови тоже инфицированы^[106]. При ВИЧ-инфекции печень чувствительна к ассоциированным со СПИДом оппортунистическим инфекциям, поэтому возможно развитие  разнообразных вторичных поражений, таких как цитомегаловирусная инфекция, криптоспоридиоз, диссеминированная инфекция, вызванная MAC, а также саркома Капоши и лимфома.

Подход к скринингу и диагностике ВГС-инфекции у ВИЧ-инфицированных

ВГС-инфекция как оппортунистическая инфекция у ВИЧ-инфицированных

Недавно Служба здравоохранения США (U.S. Public Health Service, USPHS) и Американское общество инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America, IDSA) признали, что лечение ВГС-инфекции необходимо рассматривать как важную часть тактики ведения ВИЧ-инфицированных пациентов, поскольку у пациентов с коинфекцией существует большая вероятность перехода острой ВГС-инфекции в хроническую и развития печеночной недостаточности^[73,107,108]. При тяжелой степени иммуносупрессии, ассоциированной с ВИЧ, каждый эпизод падения числа Т-клеток CD4+ до 100 на мкл повышает риск декомпенсации функции печени^[73]. Хотя ВГС может вызывать заболевание и у пациентов с нормальной иммунной системой, у ВИЧ-инфицированных лиц оно встречается чаще и быстрее прогрессирует, что позволяет рассматривать ВГС-инфекцию как оппортунистическую по отношению к ВИЧ-инфекции^[109].

Скрининг и диагностика

Из тех, кто не инфицирован ВИЧ, к группам наиболее высокого риска инфицирования ВГС принадлежат люди, перенесшие переливания крови до 1992 года; больные гемофилией, которым фактор переливали до 1987 года; пациенты, находящиеся на постоянном гемодиализе; бывшие и настоящие ПИН или нюхающие кокаин; лица, имеющие нескольких половых партнеров; и лица, находящиеся в тесных супружеских или бытовых контактах с инфицированными ВГС. Пациентов, принадлежащих к этим группам, необходимо рассматривать как лиц, у которых существует повышенный риск заражения ВГС-инфекцией; все они должны быть обследованы на ВГС. В качестве первого скринингового теста для определения антител к ВГС нужно использовать иммуноферментный анализ (ИФА). Для подтверждения результатов, полученных в ИФА, используется рекомбинантный иммуноблоттинг (РИБА). При использовании ИФА третьего поколения (ИФА-3), обладающего высокой чувствительностью и специфичностью у лиц с сохраненным иммунитетом, может отпадать надобность в использовании подтверждающего тест РИБА. У всех лиц с положительными результатами ИФА и РИБА необходимо подтверждение хронической инфекции путем определения РНК ВГС^[110]. В связи с ростом распространенности коинфекции ВИЧ и ВГС USPHS и IDSA выпустили руководства, содержащие рекомендации относительно проведения скрининга на ВГС всех ВИЧ-инфицированных лиц с использованием ИФА (таблица 2)^[107]. Все пациенты, которым требуется тестирование на инфекции, передаваемые половым путем, или принадлежащие к группе высокого риска таких заболеваний, должны быть обследованы на ВИЧ.

Скрининг на антитела к ВГС может недооценивать реальное число инфицированных ВГС лиц и, естественно, не может использоваться для скрининга на перенесенную инфекцию ВГС, поскольку со временем титры снижаются и могут не определяться. В одной из работ исследование специфических ответов антител на ВГС в когорте пациентов, инфицированных 20 лет назад, обнаружено, что у 42% пациентов, у которых ВГС-инфекция разрешилась, антитела к этому вирусу в ИФА не выявлялись. Однако наблюдалась персистенция ответа специфических к ВГС Т-клеток CD4+ и CD8+^[111]. При острой ВГС-инфекции серологические тесты на антитела к ВГС также могут быть отрицательными и сопровождаться выраженной иммуносупрессией, хотя, согласно одному исследованию, ВИЧ-инфекция не изменяет чувствительность определения антител к ВГС с помощью ИФА^[112]. Необходимо дальнейшее изучение чувствительности методов исследования ВГС-специфического КОИО для использования их в качестве скрининговых методов в некоторых ситуациях, например, при острой ВГС-инфекции, тяжелой иммуносупрессии или отрицательных результатах серологических тестов при серьезном подозрении на ВГС-инфекцию.

Гистологическая оценка заболевания

Всем пациентам, у которых обнаружены антитела к ВГС или РНК ВГС, должна быть проведена биопсия печени для оценки некро-воспалительных изменений и стадии фиброза. Важность биопсии печени для определения исходной гистологической картины была недавно подтверждена Согласительной конференцией национальных институтов США по ВГС (U.S. National Institutes of Health Consensus Conference on HCV)^[110]. Такая система оценки, как система METAVIR, может использоваться для определения гистологии печени в соответствии со степенью некро-воспалительных изменений и стадии фиброза. Образцы оцениваются по степени активности процесса (наличие и выраженность  частичного некроза, лобулярного некроза и портального воспаления) по 4-балльной системе. Стадия фиброза оценивается по 4-балльной системе на основании обнаружения портального фиброза (с наличием или без наличия септ) и цирроза^[113,114] .

Лечебная тактика при коинфекции ВИЧ и ВГС

Неспецифические антивирусные препараты

ПЕГ-ИНФ- и РБВ. Целью лечения ВГС-инфекции является эрадикация вируса или замедление прогрессирования фиброза в тех случаях, когда эрадикация вируса невозможна. В отличие от ВИЧ, который интегрируется в геном хозяина, у ВГС ядерная фаза отсутствует. Отсутствие ядерной фазы позволило предположить, что эрадикация возможна, и длительное последующее наблюдение подтвердило эту гипотезу^[115] .

Комбинированная терапия ПЕГ-ИНФ- и РБВ является стандартной тактикой при персистирующей ВГС-инфекции. Считается, что ИНФ- и РБВ обладают как противовирусным, так и иммуномодулирующим действием. Исследования кинетики РНК ВГС в ответ на ИНФ- пролонгированного действия и РБВ выявили противовирусную активность этих препаратов, хотя ясного представления об их иммуномодулирующем действии пока нет. Несмотря на создание ПЕГ-ИНФ-, устойчивый вирусологический ответ (УВО) достигается только в 54–56% случаев при моноинфекции ВГС^[116,117] . УВО определяется как отсутствие РНК ВГС в периферической крови через шесть месяцев после окончания лечения. Недавно проведенные исследования показали, что лечение ВГС-инфекции в острой фазе ИНФ- успешно предупреждает переход в хроническую стадию у 98% участников, вероятно, за счет противовирусного действия ИНФ, подавляющего репликацию ВГС^[118].

Доступная на сегодняшний день терапия хронической ВГС-инфекции показана тем пациентам, у которых наблюдаются устойчивые отклонения в уровне АЛТ (на протяжении больше шести месяцев), результаты исследования на РНК ВГС положительные, а при биопсии печени обнаруживаются либо портальный, либо перегородочный фиброз и хотя бы умеренно выраженные воспаление и некроз. Лечение пациентов со слабо выраженными гистологическими проявлениями заболевания или с компенсированным циррозом, или если они моложе 18 или старше 60 лет, должно рассматриваться индивидуально или в контексте клинических испытаний. Пациентам с декомпенсированным циррозом лечение ИНФ- не назначается, но они должны считаться кандидатами на трансплантацию печени^[110]. Дополнительные клинические испытания и последующее наблюдение будут особенно важными, необходимо определить, применимы ли эти лабораторные или гистологические показатели для начала лечения ВГС-инфекции у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС и являются ли пациенты с коинфекцией кандидатами для более раннего начала лечения ВГС- или ВИЧ-инфекции.

Испытания ПЕГ-ИНФ- и РБВ у пациентов с коинфекцией. На основании опубликованных  к настоящему времени данных, полученных в нескольких испытаниях, частота достижения УВО у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, может быть ниже, чем у пациентов с моноинфекцией ВГС (таблица 3)^[119-130] . Промежуточный анализ данных испытания A5071, в котором сравнивали эффективность ПЕГ-ИНФ- и РБВ со стандартным ИНФ- и РБВ у пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС, выявил, что только у 44% участников из группы получавших ПЕГ-ИНФ- уровни РНК ВГС были ниже определяемого уровня через 24 недели лечения^[130]. В другом сравнительном исследовании ПЕГ-ИНФ- с РБВ  и стандартного ИНФ- с РБВ у коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов конечный ответ на лечение (КОЛ), определяемый как отсутствие РНК ВГС к концу терапевтического периода, выявлен у 38% пациентов через 48 недель^[129].

Результаты кинетических исследований подтвердили, что, учитывая более высокие уровни РНК ВГС, а также сниженную скорость ответа на лечение у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС, им могут понадобиться более высокие дозировки и более продолжительное лечение ПЕГ-ИНФ- и РБВ. Для подтверждения этих предположений будут необходимы проспективные исследования. Вероятно, что повышенные дозы ИНФ- также могут понадобиться для очищения от вируса, как это показано на примере пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, которым для клиренса потребовалось назначение более высоких доз и более продолжительных курсов лечения^[131-134]. Однако повышение частоты токсических проявлений может ограничить применение такого лечения.

Данные подтверждают, что у некоторых пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС может наблюдаться поздний вирусологический ответ на лечение ИНФ- и РБВ по сравнению с моноинфицированными ВГС пациентами^[84]. Согласно представленным недавно промежуточным результатам испытаний по оценке кинетики ВГС у коинфицированных пациентов, получавших лечение ПЕГ-ИНФ- и РБВ, у трех из 21 участника наблюдался поздний вирусологический ответ. У этих пациентов уровень РНК ВГС снизился приблизительно на один log₁₀ от исходного момента определения и 12 неделями и не опускался ниже определяемого уровня после 24 недель. Для выяснения, будет ли у этих пациентов развиваться УВО, потребуются дополнительные наблюдения, поскольку эти пациенты еще продолжают получать лечение^[84].

Побочные эффекты ИНФ- и РБВ. Важным побочным эффектом терапии ИНФ- является подавление функции костного мозга, в результате которого может уменьшаться число Т-клеток CD4+ и повышаться риск развития оппортунистических инфекций. Следовательно, уровень Т-клеток CD4+ меньше 100 клеток на мкл является относительным противопоказанием к назначению терапии ИНФ-^[135]. В этом случае сначала необходимо провести лечение ВИЧ-инфекции для повышения числа Т-клеток CD4+ с тем, чтобы можно было без опасений назначать лечение ИНФ-^[136]. У пациентов с более высокими уровнями Т-клеток CD4+ вопрос о том, какую инфекцию лечить первой, остается открытым и будет предметом изучения в крупном многоцентровом исследовании.

Наиболее распространенными побочными эффектами ИНФ- являются гриппоподобные симптомы, которые наблюдаются в 40–85% случаев. К другим побочным эффектам относятся: тромбоцитопения, тошнота, рвота, анорексия, депрессия с возможными суицидными мыслями, нарушение функции щитовидной железы, боль в животе, артралгии, псориаз, алопеция, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия, легочные инфильтраты и кровоизлияния в сетчатку^[137]. Наиболее значимые побочные эффекты РБВ – гемолитическая анемия и пороки развития. Необходимо особо настаивать на воздержании от половых контактов или использовании надежных методов контрацепции во время терапии и в течение 4 и 7 месяцев после ее окончания у женщин и мужчин соответственно^[137]. Следует оценивать возможность беременности у всех женщин детородного возраста во время каждого посещения клиники. При анемии и нейтропении, которые могут наблюдаться во время лечения ИНФ- и РБВ, можно использовать подкожные инъекции эритропоэтина альфа или гранулоцит-колониестимулирующего фактора^[138].

Специфические в отношении ВГС антивирусные агенты

Недавно появились специфические в отношении ВГС агенты, которые в отличие от таких неспецифических антивирусных препаратов, как ИНФ- и РБВ, воздействуют на специфические области генома ВГС. Продолжаются исследования применения ингибитора серинпротеазы ВГС (BILN 2061) для лечения пациентов с хронической ВГС-инфекцией, вызванной генотипом 1, сопровождающейся как минимально, так и значительно выраженным фиброзом печени^[139,140]. Результаты, полученные на ранних этапах испытаний фазы 1, показали, что при применении BILN 2061 наблюдалось снижение уровня РНК ВГС на 1–3 log₁₀ у пациентов, получавших лечение в двухдневном исследовании. К другим агентам, которые сейчас проходят испытания фазы 1–2, относятся ингибиторы полимеразы ВГС, ингибиторы антисмысловых олигонуклеотидов ВГС, рекомбинантные человеческие белки слияния альбумин-ИНФ и человеческие моноклональные антитела к белку Е2 оболочки ВГС^[141-143]. Эти агенты могут стать важной альтернативой при лечении пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС, поскольку могут обладать улучшенной переносимостью и использоваться у пациентов с более низкими уровнями Т-клеток CD4+, хотя, по всей вероятности, они будут использоваться в комбинации с неспецифическим лечением. В любом случае применение этих агентов у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и ВГС, нуждается в исследовании для определения их эффективности и потенциальных взаимоотношений с ВИЧ-специфическими препаратами.

Терапия антиретровирусными препаратами

В настоящее время для АРТ ВИЧ-инфекции используются многочисленные комбинации различных агентов. На сегодняшний день существуют несколько классов лекарственных препаратов для АРТ: потенциальные ингибиторы вирусной протеазы, ингибиторы слияния, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Поскольку при использовании этих имеющихся на сегодняшний день препаратов эрадикации ВИЧ не происходит, целью АРТ является подавление репликации ВИЧ, позволяющей добиться создания и поддержания у пациентов эффективного иммунного ответа в отношении большинства потенциально патогенных микроорганизмов. Рекомендуется начинать лечение симптоматической и бессимптомной ВИЧ-инфекции при уровне Т-клеток CD4+ ниже 200 на мкл. У пациентов с бессимптомной ВИЧ-инфекцией и числе Т-клеток CD4+ больше 200 на мкл решение о начале лечения принимается индивидуально в зависимости от скорости снижения уровня Т-клеток CD4+, уровня РНК ВИЧ и индивидуального риска токсичности^[144,145]. Хотя показано, что АРТ эффективно снижает уровни РНК ВИЧ и повышает содержание Т-клеток CD4+, это не оказывает прямого влияния на снижение РНК ВГС или уровней АЛТ у пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС^[146]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы сделать заключение о влиянии ВГС на естественное течение ВИЧ-инфекции и ответ на АРТ.

Риск гепатотоксичности

АРТ может оказывать побочное действие на функцию и гистологию печени. В работах по оценке АРТ применение ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, например невирапина, ассоциировалось с повышением уровня сывороточных аминотрансфераз, а также тяжелой или смертельной гепатотоксичностью^[147,148]. Ингибиторы протеазы рассматривались как причина гепатотоксичности, особенно при использовании схемы с двумя ингибиторами протеазы; однако риск гепатотоксичности может не отличаться от такового при использовании других препаратов для АРТ^[17-19].

Разработка вакцины

Несмотря на то что активные исследования ведутся уже несколько лет, перспектива создания вакцин для профилактики ВИЧ- и ВГС-инфекции остается иллюзорной. Хотя разработано несколько кандидатов в вакцины против ВИЧ, исследование их безопасности ограничивается небольшим числом клинических испытаний. Кандидатов в вакцины против ВГС еще меньше. Исследования в этой области продолжаются; возможно, разработка таких систем, как системы репликонов ВГС, даст возможность использовать новые подходы для новых терапевтических вмешательств^[149].

Выводы

ВГС-инфекция у ВИЧ-инфицированных пациентов становится важным сопутствующим заболеванием. Это приводит к более быстрому и более тяжелому течению обусловленного ВГС заболевания печени. По сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС, у пациентов с коинфекцией определяются более высокие уровни РНК ВГС (что повышает риск парентеральной и вертикальной передачи этого вируса), ускоренное развитие фиброза, более высокая степень некротических и воспалительных изменений при гистологическом исследовании, замедление ответа на лечение, повышение частоты цирроза, декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности, а также повышенный уровень смертности. Смешанная инфекция ВИЧ и ВГС может оказывать синергический эффект на прогрессирование обусловленного ВГС заболевания печени. Факторы, оказывающие влияние на изменение естественного течения ВГС-инфекции при коинфекции с ВИЧ, нуждаются в объяснении.

Основываясь на этих наблюдениях, коинфекцию ВИЧ и ВГС необходимо рассматривать как другое особое заболевание, отличающееся от моноинфекции как ВИЧ, так и ВГС. Коинфекция проявляет себя по-другому и требует других подходов к скринингу, диагностике и тактике ведения больных. ВГС-инфекцию можно рассматривать как оппортунистическую инфекцию, наблюдающуюся у ВИЧ-инфицированных, поэтому всем пациентам с ВИЧ-инфекцией необходимо проводить скрининг на ВГС. Лечить пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС сложнее, чем пациентов с моноинфекцией ВГС, поскольку такие факторы, как подавление функции костного мозга при лечении ВГС-инфекции, потенциальная гепатотоксичность АРТ и поздние стадии ВИЧ-инфекции/СПИДа могут являться противопоказаниями к назначению ИНФ-. Лечение ВГС-инфекции у пациентов со смешанной инфекцией должно назначаться на более ранних стадиях как ВИЧ-, так и ВГС-инфекции; однако реальные последствия лечения обеих инфекций у коинфицированных пациентов еще предстоит определить, и эта проблема будет исследоваться в будущем. Кроме того, для достижения максимальной терапевтической эффективности у пациентов со смешанной инфекцией могут понадобиться более высокие дозировки и большая продолжительность лечения. Специфические в отношении ВГС препараты могут усиливать эффект при уменьшенном риске по сравнению со стандартной терапией ИНФ- и РБВ. Необходимы дальнейшие исследования для определения наиболее подходящих терапевтических вмешательств и продолжительности лечения, которые необходимы пациентам со смешанной инфекцией ВИЧ и ВГС.

Таблицы

Таблица 1. Внепеченочные проявления ВГС-инфекции

Адаптировано из Mehta et al.^[54]

Таблица 2. Современные рекомендации по скринингу и лечению ВГС-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов

Литература

1. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV, et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. N Engl J Med 1999;351:556-562

2. Centers for Disease Control and Prevention, Office of Communication. Facts about hepatitis C [on-line]. Available: www.cdc.gov/od/oc/media/fact/hepcqa.htm; October 1998; accessed November 29, 2002

3. Centers for Disease Control and Prevention. HIV/AIDS update: a glance at the HIV epidemic [on-line]. Available: www.cdc.gov/hiv/pubs/facts.htm; accessed November 29, 2002

4. Sulkowski MS, Mast EE, Seeff LB, Thomas DL. Hepatitis C virus infection as an opportunistic disease in persons infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2000;30:S77-84

5. Staples CT, Rimland D, Dudas D. Hepatitis C in the HIV (human immunodeficiency virus) Atlanta V.A. (Veterans Affairs Medical Center) Cohort Study (HAVACS): the effect of co-infection on survival. Clin Infect Dis 1999;29: 150-154

6. Palella FJ, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1998;338: 853-860

7. Bica I, McGovern B, Dhar R, et al. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 2001;32:492-497

8. Eyster ME, Fried MW, Di Bisceglie AM, Goedert JJ. Increasing hepatitis C virus RNA levels in hemophiliacs: relationship to human immunodeficiency virus infection and liver disease. Multicenter Hemophilia Cohort Study. Blood 1994;84:1020-1023

9. Serfaty L, Costagliola D, Wendum D, et al. Impact of early-untreated HIV infection on chronic hepatitis C in intravenous drug users: a case-control study. AIDS 2001;15:2011-2016

10. Puoti M, Bonacini M, Spinetti A, et al. Liver fibrosis progression is related to CD4 cell depletion in patients co-infected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. J Infect Dis 2001;183:134-137

11. Pol S, Fontaine H, Carnot F, et al. Predictive factors for development of cirrhosis in parenterally acquired chronic hepatitis C: a comparison between immunocompetent and immunocompromised patients. J Hepatol 1998;29:12-19

12. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus co-infected patients. Hepatology 1999;30:1054-1058

13. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, et al. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus co-infection. Lancet 2000;356:1800-1805

14. De Luca A, Bugarini R, Lepri AC, et al. Coinfection with hepatitis viruses and outcome of initial antiretroviral regimens in previously naive HIV-infected subjects. Arch Intern Med 2002;162:2125-2132

15. Sulkowski MS, Moore RD, Mehta SH, Chaisson RE, Thomas DL. Hepatitis C and progression of HIV disease. JAMA 2002;288:199-206

16. Rossi SJ, Volberding PA, Wright TL. Does hepatitis C virus infection increase the risk of HIV disease progression? JAMA 2002;288:241-243

17. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000;283:74-80

18. Cooper CL, Parbhakar MA, Angel JB. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy containing dual versus single protease inhibitors in individuals coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2002;34:1259-1263

19. Benhamou Y, Di Martino V, Bochet M, et al. Factors affecting liver fibrosis in human immunodeficiency virus- and hepatitis C virus-co-infected patients: impact of protease inhibitor therapy. Hepatology 2001;34:283-287

20. Memon MI, Memon MA. Hepatitis C: an epidemiological review. J Viral Hepat 2002;9:84-100

21. World Health Organization. Hepatitis C. Fact Sheet No. 164 [on-line]. Revised October 2000. Available: www.who.int/inf-fs/en/fact164.html; accessed November 25, 2002

22. Freeman AJ, Marinos G, Ffrench RA, Lloyd AR. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection. Immunol Cell Biol 2001;79:515-536

23. Zein NN, Rakela J, Krawitt EL, et al. Hepatitis C virus genotypes in the United States: epidemiology, pathogenicity, and response to interferon therapy. Ann Intern Med 1996; 125:634-639

24. Bruno S, Silini E, Crosignani A, et al. Hepatitis C virus genotypes and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 1997;25:754-758

25. Nousbaum J, Pol S, Nalpas B, et al. Hepatitis C virus type 1b (II) infection in France and Italy. Ann Intern Med 1995; 122:161-168

26. Zein NN, Poterucha JJ, Gross JB, et al. Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients infected with hepatitis C genotype 1b. Am J Gastroenterol 1996;91:2560-2562

27. Serfaty L, Chazouilleres O, Poujol-Robert A, et al. Risk factors for cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection: results of a case-control study. Hepatology 1997; 26:776-779

28. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997;349:825-832

29. Rubbia-Brandt L, Leandro G, Spahr L, et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3. Histopathology 2001;39:119-124

30. Westin J, Nordlinder H, Lagging M, Norkrans G, Wejstal R. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infected patients. J Hepatol 2002;37:837-842

31. World Health Organization. Report on the global HIV/AIDS epidemic 2002 [on-line]. Available: www.who.int/hiv/pub/ epidemiology/pubepidemic2002/en/; accessed November 29, 2002

32. Quiñones-Mateu ME, Gao Y, Ball SC, et al. In vitro intersubtype recombinants of human immunodeficiency virus type 1: comparison to recent and circulating in vivo recombinant forms. J Virol 2002;76:9600-9613

33. Reeves JD, Doms RW. Human immunodeficiency virus type 2. J Gen Virol 2002;83:1253-1265

34. Miller CL, Johnston C, Spittal PM, et al. Opportunities for prevention: hepatitis C prevalence and incidence in a cohort of young injection drug users. Hepatology 2002;36:737-742

35. Centers for Disease Control, National Center for Infectious Diseases. Viral hepatitis C fact sheet [on-line]. Available: www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm; accessed on November 29, 2002

36. Rockstroh JK, Spengler U, Sudhop T, et al. Immunosuppression may lead to progression of hepatitis C virus-associated liver disease in hemophiliacs co-infected with HIV. Am J Gastroenterol 1996;91:2563-2568

37. Pol S, Vallet-Pichard A, Fontaine H, Lebray P. HCV infection and hemodialysis. Semin Nephrol 2002;22:331-339

38. Hisada M, O'Brien TR, Rosenberg PS, Goedert JJ. Virus load and risk of heterosexual transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus by men with hemophilia. J Infect Dis 2000;181:1475-1478

39. Eyster MC, Alter HJ, Aledort LM, et al. Heterosexual co-transmission of hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. Ann Intern Med 1991;115:764-768

40. Soto B, Rodrigo L, Garcia-Bengoechea M, et al. Heterosexual transmission of hepatitis C virus and the possible role of coexistent human immunodeficiency infection in the index case: A Multicentre Study of 423 Pairings. J Intern Med 1994;236:515-519

41. Yeung LTF, King SM, Roberts EA. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Hepatology 2001;34:223-229

42. Thomas DL, Villano SA, Riester KA, et al. Perinatal transmission of hepatitis C virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers. J Infect Dis 1998;177:1480- 1488

43. Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et al. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. N Engl J Med 2000;342:921-929

44. Patchen L, Khoshnood K. Risk of perinatal transmission with treatment combinations of intrapartum and newborn zidovudine monotherapy. AIDS Read 2001;11:269-277

45. Guay LA, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-infant transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET-012 randomised trial. Lancet 1999;354:795-802

46. Hiratsuka M, Minakami H, Koshizuka S, Sato I. Administration of interferon-a during pregnancy: effect on fetus. J Perinat Med 2000;28:372-376

47. Koretz RL, Brezina M, Polito AJ, et al. Non-A, non-B posttransfusion hepatitis: comparing C and non-C hepatitis. Hepatology 1993;17:361-365

48. Thimme R, Oldach D, Chang K, et al. determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection. J Exp Med 2001;194:1395-1406

49. Schacker T, Collier AC, Hughes J, Shea T, Corey L. Clinical and epidemiologic features of primary HIV infection. Ann Intern Med 1996;125:257-264

50. Seeff LB, Hollinger FB, Alter HJ, et al. Long-term mortality and morbidity of transfusion-associated non-A, non-B and type C hepatitis: A National Heart, Lung, and Blood Institute Collaborative Study. Hepatology 2001;33:455-463

51. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. N Engl J Med 1999;340:1228-1233

52. Wiese M, Berr F, Lafrenz M, Porst H, Oesen U. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study. Hepatology 2000;32:91-96

53. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic liver disease. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998;47:1-39

54. Mehta S, Levey JM, Bonkovsky HL. Extrahepatic manifestations of infection with hepatitis C virus. Clin Liver Dis 2001;5:979-1008

55. Pugh RNH, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Peitroni MC, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973;60:646-648

56. Malinchoc M, Kamath PS, Gordon FD, et al. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Hepatology 2000;31:864- 871

57. Brown RS, Kumar KS, Russo MW, et al. Model for end-stage liver disease and Child-Turcotte-Pugh score as predictors of pretransplantation disease severity, posttransplantation outcome, and resource utilization in United Network for Organ Sharing Status 2A Patients. Liver Transplant 2002;8:278-284

58. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001;33:464-470

59. Pagliaro L. MELD: the end of Child-Pugh classification? J Hepatol 2002;36:141-142

60. Kato Y, Nakata K, Omagari K, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis in Japan. Analysis of infectious hepatitis viruses. Cancer 1994;74:2234-2238

61. Di Bisceglie AM. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma. Hepatology 1997;26:34S-38S

62. Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M, et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocelluar carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan. Ann Intern Med 1999; 131:174-181

63. El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma: an epidemiologic view. J Clin Gastroenterol 2002;35:S72-S78

64. Ishikawa T, Ichida T, Yamagiwa S, et al. High viral loads, serum alanine aminotransferase and gender are predictive factors for the development of hepatocellular carcinoma from viral compensated liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:1274-1281

65. Roudot-Thoraval F, Bastie A, Pawlotsky J, Dhumeaux D. Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis C virus-related liver disease: a French survey of 6,664 patients. Hepatology 1997;26:485-490

66. Bruno R, Sacchi P, Filice C, Puoti M, Filice G. Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients with chronic hepatitis: an emerging issue. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30:535-536

67. Izumi N, Asahina Y, Noguchi O, et al. Risk factors for distant recurrence of hepatocellular caricinoma in the liver after complete coagulation by microwave or radiofrequency ablation. Cancer 2001;91:949-956

68. Hanazaki K, Wakabayashi M, Sodeyama H, et al. Surgical outcome in cirrhotic patients with hepatitis C-related hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 2000;47:204-210

69. Weber J. The pathogenesis of HIV-1 infection. Br Med Bull 2001;58:61-72

70. Phair J, Munoz A, Detels R, et al. The risk of Pneumocystis carinii pneumonia among men with human immunodeficiency virus type 1. N Engl J Med 1990;322:161-165

71. Sepkowitz KA. Opportunistic infections in patients with and patients without acquired immunodeficiency syndrome. Clin Infect Dis 2002;34:1098-1107

72. Moylett EH, Shearer WT. HIV: clinical manifestations. J Allergy Clin Immunol 2002;110:3-16

73. Telfer P, Sabin C, Devereux H, et al. The progression of HCV-associated liver disease in a cohort of haemophilic patients. Br J Haematol 1994;87:555-561

74. Thimme R, Bukh J, Spangenberg HC, et al. Viral and immunological determinants of hepatitis C virus clearance, persistence, and disease. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: 15661-15668

75. Ramratnam B, Bonhoeffer S, Binley J, et al. Rapid production and clearance of HIV-1 and hepatitis C virus assessed by large volume plasma apheresis. Lancet 1999;354:1782-1785

76. Neumann AU, Lam NP, Dahari H, et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-a therapy. Science 1998;282:103-107

77. Neumann AU, Lam NP, Dahari H, et al. Differences in viral dynamics between genotypes 1 and 2 of hepatitis C virus. J Infect Dis 2000;182:28-35

78. Little SJ, McLean AR, Spina CA, Richman DD, Havlir DV. Viral dynamics of acute HIV-1 infection. J Exp Med 1999;190:841-850

79. Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, et al. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995;373:123-126

80. Appay V, Papagno L, Spina C, et al. Dynamics of T cell responses in HIV infection. J Immunol 2002;168:3660-3666

81. Wei X, Ghosh SK, Taylor ME, et al. Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection. Nature 1995; 373:117-122

82. Torriani FJ, Ribeiro RM, Gilbert TL, et al. Early HCV viral dynamics in HIV/HCV-infected patients on HCV treatment. Presented at the Ninth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 24-28, 2002; Seattle, WA. Abstract 121

83. Sherman KE, Horn P, Rouster S, et al. HCV RNA kinetic response to PEG-interferon and ribavirin in HIV co-infected patients. Presented at the Ninth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 24, 2002; Seattle, WA. Abstract 122

84. Talal AH, Shata MT, Flynn SM, et al. HCV dynamics in HIV/HCV co-infected patients treated with pegylated interferon and ribavirin. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2-5, 2002; Boston, MA. Abstract 154

85. Talal AH, Flynn SM, Dorante G, et al. Hepatitis C virus dynamics HIV/HCV co-infection in response to daily, high-dose interferon-a-2a. Presented at the 52nd Annual Meeting of AASLD. November 9-13, 2001; Dallas, TX. Abstract 1529

86. Mehal WZ, Azzaroli F, Crispe IN. Immunology of the healthy liver: old questions and new insights. Gastroenterology 2001;120:250-260

87. Bertolino P, Trescol-Biemont MC, Rabourdin-Combe C. Hepatocytes induce functional activation of naïve CD8+ T lymphocytes but fail to promote survival. Eur J Immunol 1998;28:221-236

88. Maher JJ. Interactions between hepatic stellate cells and the immune system. Semin Liver Dis 2001;21:417-426

89. Nuovo GJ, Holly A, Wakely P, Frankel W. Correlation of histology, viral load, and in situ viral detection in hepatic biopsies from patients with liver transplants secondary to hepatitis C infection. Hum Pathol 2002;33:277-284

90. Garson JA, Tuke PW, Makris M, et al. Demonstration of viraemia patterns in haemophiliacs treated with hepatitis-C-virus-contaminated factor VIII concentrates. Lancet 1990; 336:1022-1025

91. Tremolada F, Casarin C, Tagger A, et al. Antibody to hepatitis C virus in post-transfusion hepatitis. Ann Intern Med 1991;114:277-281

92. Cramp ME, Rossol S, Chokshi S, et al. Hepatitis C virus-specific T-cell reactivity during interferon and ribavirin treatment in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2000;118:346- 355

93. Grüner NH, Gerlach TJ, Jung M, et al. Association of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells with viral clearance in acute hepatitis C. J Infect Dis 2000;181:1528-1536

94. Brown PMJ, Neuman MG. Immunopathogenesis of hepatitis C viral infection: TH1/TH2 responses and the role of cytokines. Clin Biochem 2001;34:167-171

95. Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature 1999;383:787-793

96. Iredale JP. Hepatic stellate cell behavior during resolution of liver injury. Semin Liver Dis 2001;21:427-435

97. Canchis PW, Davila J, Fiel MI, et al. Characterization of intrahepatic lymphocytes and hepatocytes in HIV/HCV coinfected and HCV mono-infected individuals. Presented at the Ninth International Meeting on Hepatitis C Virus and Related Viruses. July 7-11, 2002; San Diego, CA

98. Dragic T. An overview of the determinants of CCR5 and CXCR4 co-receptor function. J Gen Virol 2001;82:1807- 1814

99. Clark SJ, Saag MS, Decker WD, et al. High titers of cytopathic virus in plasma of patients with symptomatic primary HIV-1 infection. N Engl J Med 1991;324:954-960

100. Mellors JW, Rinaldo CR, Gupta P, et al. Prognosis in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 1996;272:1167-1170

101. Mohri H, Perelson AS, Tung K, et al. Increased turnover of T lymphocytes in HIV-1 infection and its reduction by antiretroviral therapy. J Exp Med 2001;194:1277-1287

102. Badley AD, Pilon AA, Landay A, Lynch DH. Mechanisms of HIV-associated lymphocyte apoptosis. Blood 2000;96:2 951-2964

103. McHutchison JG, Shad JA, Gordon SC, et al. Predicting response to initial therapy with interferon plus ribavirin in chronic hepatitis C using serum HCV RNA results during therapy. J Viral Hepat 2001;8:414-420

104. Housset C, Lamas E, Courgnaud V, et al. Presence of HIV-1 in human parenchymal and non-parenchymal liver cells in vivo. J Hepatol 1993;19:252-258

105. Cao YZ, Dieterich D, Thomas PA, et al. Identification and quantitation of HIV-1 in the liver of patients with AIDS. AIDS 1992;6:65-70

106. Hufert FT, Schmitz J, Schreiber M, et al. Human Kupffer cells infected with HIV-1 in vivo. J Acquir Immune Defic Syndr 1993;6:772-777

107. Kaplan JE, Masur H, Holmes KK. Guidelines for preventing opportunistic infections among HIV infected persons. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:1-46

108. Thomas DL, Astemborski J, Rai RM, et al. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors. JAMA 2000;284:450-456

109. Talal AH. Hepatitis C virus in people with HIV infection. Lancet 2002;360:2088-2089

110. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Management of hepatitis C: 2002 [on-line]. June 10-12, 2002, revisions September 12, 2002;19:1. Available: consensus.nih.gov/cons/116/091202116cdcstatement.htm; accessed November 29, 2002

111. Takaki A, Wiese M, Maertens G, et al. Cellular immune responses persist and humoral responses decrease two decades after recovery from a single-source outbreak of hepatitis C. Nat Med 2000;6:578-582

112. Thio CL, Nolt KR, Astemborski J, et al. Screening for hepatitis C virus in human immunodeficiency virus-infected individuals. J Clin Microbiol 2000;38:575-577

113. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. Hepatology 1996;24:289-293

114. The METAVIR Cooperative Study Group. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994;20:15-20

115. McHutchison JG, Davis GL, Esteban-Mur R, et al. Durability of sustained virologic response in patients with chronic hepatitis C after treatment with interferon a-2b alone or in combination with ribavirin. Presented at the 52nd Annual Meeting of AASLD. November 9-13, 2001; Dallas, TX. Abstract 281

116. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958-965

117. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Pegterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-982

118. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, et al. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b. N Engl J Med 2001;345:1452-1457

119. Bini EJ, Reid M, Mannix RA, Wu B. Safety and efficacy of interferon alfa-2b and ribavirin combination therapy for the treatment of hepatitis C in patients coinfected with HIV. Presented at the 52nd Annual Meeting of AASLD. November 9-13, 2001; Dallas, TX. Abstract 653

120. Puoti M, Barbara Z, Paolo Q, et al. Human immune deficiency virus (HIV) co-infection impairs responsiveness to interferon (IFN) and ribavirin (RBV) combination in patients with chronic hepatitis C: preliminary results of a comparative study. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2-5, 2002; Boston, MA. Abstract 506

121. Zylberberg H, Benhamou Y, Lagneaux JL, et al. Safety and efficacy of interferon-ribavirin combination therapy in HCV-HIV co-infected subjects: an early report. Gut 2000; 47:694-697

122. Nasti G, Di Gennaro G, Tavio M, et al. Chronic hepatitis C in HIV infection: feasibility and sustained efficacy of therapy with interferon alpha-2b and ribavirin. AIDS 2001;15: 1783-1787

123. Landau A, Batisse D, Piketty C, et al. Long-term efficacy of combination therapy with interferon-a2b and ribavirin for severe chronic hepatitis C in HIV-infected patients. AIDS 2001;15:2149-2155

124. Sauleda S, Juarez A, Esteban JI, et al. Interferon and ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C in human immunodeficiency virus-infected patients with congenital coagulation disorders. Hepatology 2001;34:1035-1040

125. Kostman JR, Smith JJ, Giffen CA, Frost KR. Interferon a-2b/ribavirin combination therapy in HIV/HCV co-infected persons: results of a multicenter randomized, double-blind, controlled trial (American Foundation for AIDS Research Study). Presented at the 52nd Annual Meeting of AASLD. November 9-13, 2001; Dallas, TX. Abstract 634

126. Khalili M, Hoffman-Terry M, Hassahein TI, et al. Safety and efficacy of 40 kDa peginterferon alfa-2a (Pegasys) in the treatment of patients co-infected with HIV and HCV: preliminary results from a randomized, multicenter trial. Presented at the 52nd Annual Meeting of AASLD. November 9-13, 2001; Dallas, TX. Abstract 623

127. Hopkins S, Hennessy M, Lyons F, Mulachy F, Bergin C. Treatment of chronic hepatitis c with pegylated interferon and ribavirin in HIV co-infected patients. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2-5, 2002; Boston, MA. Abstract 258

128. Myers RP, Benhamou Y, Bochet M, et al. Pegylated interferon alfa-2b and ribavirin in HIV/HCV-coinfected patients. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2-5, 2002; Boston, MA. Abstract 1649

129. Perronne C, Carrat F, Banisadr F, et al. ANRS HC02- RIBAVIC: a randomized controlled trial of pegylated-interferon alfa-2b plus ribavirin vs. interferon alpha-2b plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C in HIV Co-Infected Patients. Presented at the 42nd ICAAC. September 27-30, 2002; San Diego, CA. Abstract H-1083

130. Chung R, Anderson J, Alston B, et al. A randomized, controlled trial of pegylated interferon alpha-2a with ribavirin vs. interferon alpha-2a with ribavirin for the treatment of chronic HCV in HIV co-infection. ACTG A5071. Presented at the Ninth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 24, 2002; Seattle, WA. Abstract LB-15

131. Bekkering FC, Stalgis C, McHutchison JG, Brouwer JT, Perelson AS. Estimation of early hepatitis C viral clearance in patients receiving daily interferon and ribavirin therapy using a mathematical model. Hepatology 2001;33:419-423

132. Lam NP, Neumann AU, Gretch DR, et al. Dose-dependent acute clearance of hepatitis C genotype 1 virus with interferon alfa. Hepatology 1997;26:226-231

133. Buti M, Sanchez-Avila F, Lurie Y, et al. Viral kinetics in genotype 1 chronic hepatitis C patients during therapy with 2 different doses of peginterferon alfa-2b plus ribavirin. Hepatology 2002;35:930-936

134. Bekkering FC, Brouwer JT, Schalm SW, Elewaut A. Hepatitis C: viral kinetics. Hepatology 1997;26:1691-1693

135. Pesce A, Taillan B, Rosenthal E, et al. Opportunistic infections and CD4 lymphocytopenia with interferon treatment in HIV-1 infected patients. Lancet 1993;341:1597

136. Talal AH. Opportunistic infections in HIV-infected individuals: hepatitis C virus. Lancet 2002;360:584-586

137. Fontaine H, Pol S. Side effects of interferon-a in treating hepatitis C virus infection. Transplant Proc 2001;33:2327-2329

138. Dieterich DT. Treatment of hepatitis C and anemia in human immunodeficiency virus-infected patients. J Infect Dis 2002; 185:S128-S137

139. Hinrichsen et al. First report on the antiviral efficacy of BILN 2061, a novel oral HCV serine protease inhibitor, in patients with chronic hepatitis C genotype 1. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2-5, 2002; Boston, MA. Abstract 866

140. Benhamou Y, Hinrichsen H, Sentjens R, et al. Safety, tolerability and antiviral effect of BILN 2061, a novel HCV serine protease inhibitor, after oral treatment over 2 days in patients with chronic hepatitis C, genotype 1, with advanced liver fibrosis. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2-5, 2002; Boston, MA. Abstract 563

141. Soler M, McHutchison JG, Kwoh J, et al. Treatment of chronic hepatitis C with ISIS 14803, an antisense oligonucleotide inhibitor of HCV. Effect of target region sequence on antiviral efficacy. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2-5, 2002; Boston, MA. Abstract 469

142. Davis GL, Balan V, Sulkowski MS, et al. A phase 1 study to evaluate the pharmacokinetics, safety, and tolerability of escalating doses of a novel recombinant human albumin-interferon fusion protein (albuferon) in subjects with chronic hepatitis C. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2-5, 2002; Boston, MA. Abstract 490

143. Eren R, Ilan E, Nussbaum O, et al. Development and clinical evaluation of human monoclonal antibodies for treating HCV infection. Presented at the 53rd Annual Meeting of AASLD. November 2-5, 2002; Boston, MA. Abstract 498

144. Yenni PG, Hammer SM, Carpenter CCJ, et al. Antiretroviral treatment for adult HIV infection in 2002: updated recommendations of the International AIDS Society -- USA Panel. JAMA 2002;288:222-235

145. The Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS). Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents [on-line]. February 4, 2002. Available: aidsinfo.nih.gov/guidelines/defaultdbz.asp?id=50; accessed December 7, 2002

146. Torre D, Tambini R, Cadario F, et al. Evolution of coinfection with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus in patients treated with highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2001;33:1579-1585

147. Fellay J, Boubaker K, Ledergerber B, et al. Prevalence of adverse events associated with potent antiretroviral treatment: Swiss HIV Cohort Study. Lancet 2001;358:1322-1327

148. Centers for Disease Control and Prevention. Serious adverse events attributed to nevirapine regimens for postexposure prophylaxis after HIV exposures worldwide, 1997-2000. Morb Mortal Wkly Rep 2001;49:1153-1156

149. Randall G, Rice CM. Hepatitis C virus cell culture replication systems: their potential use for the development of antiviral therapies. Curr Opin Infect Dis 2001;14:743-747

Благодарности

Мы благодарим Джефа Джонсона (Jeff Johnston), д-ров Брюса Шэкмана (Bruce Shackman), Маршалла Глесби (Marshall Glesby) и М. Тарека Шата (M. Tarek Shata) за критическое прочтение этой статьи.

Адрес для получения копии статьи

Корреспонденцию и просьбу о получении копии статьи направлять по адресу: Andrew H. Talal, M.D., M.P.H., Weill Medical College of Cornell University, 525 E. 68th Street, Suite A-354, New York, NY 10021. Электронный адрес: aht2002@med.cornell.edu.

Сокращения

ACTG, AIDS Clinical Trials Group – Группа клинических исследований СПИДа; АРВ – антиретровирусные; ИМТ – индекс массы тела; КОИО – клеточно-опосредованный иммунный ответ; ЧТП – Чайльд–Туркотт–Пью; ВКМ – внеклеточный матрикс; ИФА – иммуноферментный анализ; КОЛ – конечный ответ на лечение; ГЭ – геном-эквивалент; ВГС – вирус гепатита С; ЗКП – звездчатые клетки печени; ПИН – потребители инъекционных наркотиков; ИНФ - интерферон; МНО – международное нормализованное отношение; IDSA, Infectious Diseases Society of America –  Американское общество инфекционных болезней; ИТП – иммунная тромбоцитопеническая пурпура; MAC, Mycobacterium avium комплекс; МКСЗП – модель конечной стадии заболевания печени; MHC – главный комплекс гистосовместимости; NK – естественные киллеры; NK-T –  Т-клетки – естественные киллеры; ПЦР – полимеразная цепная реакцияn; ПЕГ-ИНФ –  пегилированный интерферон; РБВ – рибавирин; РИБА – рекомбинантный иммуноблоттинг; ОТ – обратная транскриптаза; УВО – устойчивый вирусологический ответ; USPHS, U.S. Public Health Service – Служба здравоохранения США.

¹ Center for the Study of Hepatitis C and Department of Medicine, ²Assistant Professor of Medicine, Center for the Study of Hepatitis C and Department of Medicine, Weill Medical College of Cornell University, New York, New York

О работе AFEW по профилактике ВИЧ/СПИД среди потребителей инъекционных наркотиков см.:

AFEW: Проекты