English  Русский  Nederlands   
  главная | карта сайта | поиск | контакты |
  AFEW: Об AFEW Проекты Публикации Пресс-центр Пожертвования

Глоссарии AFEW New!

Методические разработки по внедрению опыта (Toolkits) New!

Основные факты

Ситуация в мире

Восточная Европа и Средняя Азия

Международные соглашения и руководства

Профилактика  

Потребители инъекционных наркотиков  

Секс-работники

Заключенные  

Мужчины, вступающие в сексуальные отношения с мужчинами

Широкие слои населения  

Профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку

Лечение, уход и поддержка  

Общая информация о медицинских вопросах

Лечение: беременные женщины и матери

Лечение: ПИН

Ресурсы для ЛЖВС

Доступ к антиретровирусным препаратам

Материалы ЮНЭЙДС на русском языке

Языковые ресурсы

Региональные рассылки и новостные сайты

Ссылки


Адриан Бакер



Фотовыставка

Библиотека (статистика, документы, ссылки): Профилактика ВИЧ/СПИДа среди потребителей инъекционных наркотиков >> Снижение вреда: теория и практика >> "Вирусные гепатиты у потребителей инъекционных наркотиков: профилактика, клиника, лечение, коинфекция с ВИЧ"

Тактика ведения пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ

Маурицио Боначини

Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток-Запад»
(AIDS Foundation East-West — AFEW)

‘Management Issues in Patients Coinfected With Hepatitis C Virus and HIV’

Maurizio Bonacini, MDa

Источник:  The AIDS Reader, 12(1):19-26, 2002.

Краткое содержание и введение

Краткое содержание

Коинфекция ВИЧ ускоряет прогрессирование гепатита С в продвинутую стадию заболевания печени. Низкий уровень клеток CD4+ может приводить к ложноотрицательным результатам всех диагностических тестов, за исключением теста на РНК вируса гепатита С (ВГС), который является золотым стандартом определения вирусной репликации. Первоочередной задачей при лечении пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, должен быть подбор оптимальной схемы ВААРТ, так как низкий уровень клеток CD4+ ассоциировался с более выраженным фиброзом. Кроме того, лекарственные средства, использующиеся для лечения гепатита С, могут понижать уровни клеток CD4+ и гемоглобина. Интерфероны пролонгированного действия дают надежду на повышение устойчивого ответа на лечение ВГС-инфекции у коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов.

Введение

По крайней мере треть пациентов, инфицированных ВИЧ, также инфицированы вирусом гепатита С (ВГС) из-за общих путей передачи этих агентов. Естественное прогрессирование фиброза печени, обусловленное гепатитом С, происходит медленно, однако появляется все больше данных о том, что заболевание развивается быстрее у пациентов, коинфицированных ВИЧ. Более того, некоторые препараты, использующиеся для лечения ВИЧ-инфекции, обладают потенциальной гепатотоксичностью, которая может осложнять течение гепатита С[1]. В этой статье обсуждаются три основных положения, отличающих гепатит С у ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных пациентов: диагностика, естественное течение и лечение.

Молекулярные характеристики

  • Структура. ВГС содержит однонитевую РНК длиной 9,4 тыс. оснований. Анализ нетрансляционной области показывает, что он имеет по крайней мере шесть известных генотипов. Гипервариабельная область (HVR-1) находится  в той части вируса, которая кодирует белок оболочки (кодирующая область E2)[2]. Гипервариабельность в данной области существенно затрудняет развитие эффективного антительного ответа на антигены оболочки этого вируса. Это, в свою очередь, снижает шансы на разработку вакцины, поскольку основным общим принципом создания вакцин является повышение содержания нейтрализующих антител против оболочки вируса. Более того,  оказалось, что гипервариабельность этой области еще более выражена у пациентов, коинфицированных ВИЧ[2].

Поскольку вирус содержит однонитевую РНК, это приводит к образованию длинного полипротеина, требующего протеазы для образования функциональных молекул, из которых может строиться инфекционный вирион. В этом смысле ВГС сходен с ВИЧ. Это сходство дает надежду, что в будущем возможно создание ингибиторов протеазы, активных против ВГС.

  • Генотипы. Описано шесть генотипов ВГС, сосредоточенных в определенных географических регионах. Самым распространенным является генотип 1, вызывающий около 76% случаев в США и Европе (таблица 1). Генотип 1 подразделяется на тип a (45%) и тип b (29%)[3].

Генотипы 2 и 3 в значительно большей степени отвечают на лечение, но, к сожалению, распространены гораздо меньше, чем генотип 1. Эти генотипы не только лучше отвечают на лечение, но и требуют значительно более коротких курсов: 24 недели для генотипов 2 и 3 по сравнению с 48 неделями для генотипа 1[4].

В прошлом полагали, что генотип 1 вызывает более тяжелое заболевание – воспаление и цирроз более выражены, гепатоклеточная карцинома (ГКК) и рецидивы после лечения развиваются чаще. В настоящее время доказано, что генотип 1 существует в организме  дольше, чем другие генотипы; таким образом, тяжесть заболевания связана не столько с самим генотипом, сколько с продолжительностью болезни. При любом хроническом гепатите (В или С), чем дольше продолжительность болезни, тем больше у таких пациентов вероятность ее прогрессирования в более продвинутую стадию или вероятность развития осложнений. Сегодня общепризнано, что ни генотип, ни уровень вирусной нагрузки существенно не изменяют естественное течение гепатита С, однако оказывают важное влияние на эффективность лечения[4,5]; это будет обсуждаться более подробно ниже.

Диагностика

Точно установлено, что нагрузка ВГС у ВИЧ-положительных пациентов выше, чем у ВИЧ-отрицательных[1,6]. У некоторых ВИЧ-положительных пациентов с отрицательными результатами твердофазного иммуноферментного анализа на ВГС второго поколения (ELISA-2) (5,5% в исследовании, проведенном в Университете Южной Калифорнии [в дальнейшем –УЮК], хотя в некоторых областях достигали 8%) РНК ВГС в сыворотке определяли с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР)[6,7].

Недавно в УЮК мы сравнили чувствительность ELISA-2, ELISA-3, рекомбинантного иммуноблоттинга (РИБА) и теста на РНК ВГС (Roche Amplicor). Мы обнаружили РНК ВГС в сыворотке шести из 110 пациентов, у которых результаты на ВГС в ELISA-2 были отрицательными[6]. Результаты ELISA-3 были отрицательными у двоих, а РИБА – у троих из этих шести пациентов. Следовательно, исследование на РНК ВГС с помощью качественной или количественной ОТ-ПЦР показано у ВИЧ-положительных пациентов, у которых определяются повышенные результаты функциональных печеночных проб, но отрицательные результаты на ВГС в ELISA (два или три) или РИБА. Таким образом, тест на РНК ВГС является диагностическим стандартом для определения репликации вируса.

Мы обследовали 259 пациентов с гепатитом С, диагностированным с помощью определения антител к ВГС в ELISA-2, из которых 112 были коинфицированы ВИЧ[6]. Нашей задачей было определение распространенности активной ВГС-инфекции (критерием являлся определяемый уровень репликации вируса) у ВИЧ-положительных пациентов по сравнению с ВИЧ-отрицательными. Затем мы разделили каждую группу на две  подгруппы: в первую подгруппу вошли пациенты, у которых определялись повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) (выше 40 Ед/л), а во вторую – пациенты с нормальными уровнями этого фермента (таблица 2).

У большинства пациентов обеих групп уровни АЛТ были повышены. Однако группы отличались в отношении процента пациентов с активной инфекцией (положительные результаты теста Roche Amplicor на РНК ВГС). Из пациентов со смешанной инфекцией и с нормальными уровнями АЛТ у 79% результаты теста на РНК ВГС были положительными. Из ВИЧ-отрицательных пациентов с нормальными уровнями АЛТ только у 50% результаты теста на РНК ВГС были положительными.

Далее наша тактика состояла в определении РНК ВГС у ВИЧ-отрицательных пациентов с гепатитом С, но с нормальными уровнями АЛТ для выяснения, имеется ли у них активная репликация вируса, поскольку у 50% пациентов это явление не наблюдалось. Для тех, у кого нет активного заболевания, мы предлагаем такую тактику: не лечить и наблюдать один раз в год в течение 2–3 лет, чтобы выяснить, действительно ли произошло спонтанное разрешение заболевания (то есть уровень РНК ВГС по-прежнему не определяется). С другой стороны, у ВИЧ-положительных пациентов с гепатитом С, даже у тех, у кого уровни АЛТ нормальные, существует значительно более выраженная вероятность положительных результатов исследования на РНК ВГС (таблица 2).

Мы также сравнили уровни РНК ВГС в ткани печени, исследуя замороженные образцы, полученные при биопсии, а также в сыворотке у ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных пациентов с гепатитом С. Как в сыворотке, так и в печени уровни РНК ВГС были достоверно выше у ВИЧ-положительных пациентов с ВГС, чем у пациентов, инфицированных только ВГС[8]. Становится ясно, что репликация ВГС достоверно выше у ВИЧ-положительных пациентов.

Естественное течение

Основным риском у пациентов с гепатитом С является развитие устойчивого фиброза и последующего цирроза печени. Однако чрезвычайно трудно прогнозировать, каким будет естественное течение болезни у отдельных пациентов[5].

Одним из путей определения прогрессирования заболевания печени является  проведение двух биопсий с интервалом от 2 до 5 лет. Однако Poynard с соавторами[5] разработали уравнение, основанное на результатах одной биопсии, достоверность которого они подтвердили, проведя вторую биопсию у одной подгруппы пациентов. «Шкала фиброза» этих авторов содержит значения от 0 баллов (нет фиброза или вообще каких-либо признаков рубцевания) до 4 (установленный цирроз). Уравнение выглядит следующим образом:

Прогрессирование (стадия/год) = Стадия фиброза/Продолжительность болезни

Продолжительность болезни оценивалась как период времени от наиболее вероятного момента заражения, например, дата первого переливания или первый год парентерального применения наркотиков. Следовательно, для пациентов со стадией фиброза 2, применявших инъекционные наркотики 20 лет назад, уравнение должно быть 2/20 или 0,1 стадии прогрессирования фиброза в год. У таких пациентов прогрессирование в стадию цирроза можно ожидать после 40 лет  (то есть стадия 4/0,1 стадии прогрессирования фиброза в год = 40 лет). В отношении этой большой когорты, включавшей более 2000 пациентов, группа Poynard'а сделала заключение, что в среднем стадия цирроза будет достигнута через 30 лет. Следующие параметры ассоциировались с более быстрым прогрессированием: потребление алкоголя больше 50 г/день (около четырех порций ежедневно), возраст в момент инфицирования старше 45 лет и мужской пол. Важно отметить, что ни генотип, ни виремия не влияли на прогрессирование болезни в этом исследовании.

В следующей работе та же группа французских исследователей обнаружила, что потребление алкоголя и коинфекция ВИЧ являются независимыми факторами риска прогрессирования в стадию фиброза; относительный риск был примерно одинаковым для этих переменных[9]. Исследователи рассчитали, что цирроз должен развиваться у ВИЧ-положительных пациентов, потребляющих больше 50 г алкоголя в день, в течение 16 лет; это  почти вдвое меньше, чем время, необходимое для развития цирроза у ВИЧ-отрицательных и не потребляющих алкоголь пациентов.

Данные приблизительно о 4000 пациентов из регистра по гемофилии Соединенного Королевства однозначно свидетельствуют о влиянии коинфекции ВИЧ на естественное течение гепатита С[10]. У больных гемофилией риск смерти, обусловленной хроническим заболеванием печени, в 17 раз выше, а риск смерти в связи с ГКК в 5–6 раз выше, чем ожидаемый риск в общей популяции. Более того, риск смерти, связанный с хроническим заболеванием печени, был в пять раз выше у ВИЧ-положительных, чем у ВИЧ-отрицательных больных гемофилией.

Недавно мы суммировали данные о смертности для нашей когорты ВИЧ-инфицированных в УЮК. У ВИЧ-положительных пациентов большая часть смертей (71%) была связана с ВИЧ-инфекцией. Из пяти пациентов, причиной смерти которых было заболевание печени, трое потребляли более 50 г алкоголя в день, один умер вследствие гепатотоксического эффекта изониазида и у одного была ГКК (неопубликованные данные, январь 2001 г.). В группе пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В или С, уровень смертности, ассоциированной с заболеванием печени, составил от 30 до 40% от общего числа смертей. Таким образом, заболевание печени является серьезной проблемой у пациентов, коинфицированных ВИЧ и каким-либо вирусом, вызывающим гепатит. Мы должны подчеркнуть важность предупреждения повреждения печени путем отказа от потребления алкоголя и лечения вирусного гепатита до того момента, пока не произошел переход заболевания печени в продвинутую фазу.

Вирусный гепатит - не единственная проблема, связанная с заболеванием печени у пациентов, инфицированных ВИЧ. Могут наблюдаться оппортунистические инфекции, такие новообразования, как лимфома и саркома Капоши, а также заболевания желчных путей, но, к счастью, теперь, в результате применения новых схем антиретровирусной терапии, они встречаются редко.  

Гепатотоксичность

Некоторые факторы ассоциируются с риском гепатотоксичности, обусловленной приемом лекарственных препаратов у ВИЧ-положительных пациентов: женский пол, ожирение, уже имеющееся заболевание печени, возраст старше 50 лет, алкоголизм, лекарственные взаимодействия и генетическая предрасположенность. К сожалению, оказалось, что гепатотоксичность, которая раньше была связана в основном с приемом таких противомикробных средств, как сульфаниламиды и оксациллин, распространена даже более широко при приеме многих из новых антиретровирусных агентов[11].

Некоторые исследователи изучали риск гепатотоксичности, обусловленной ВААРТ, у пациентов с гепатитом B или C. Sulkowski и соавторы[12] оценивали распространенность гепатотоксичности при использовании различных схем ВААРТ у 298 пациентов, у половины из которых был гепатит С. В процессе применения ВААРТ гепатотоксичность развивалась у 10% пациентов. Применение ритонавира ассоциировалось с достоверно более высокой частотой гепатотоксичности (30%). Только у пациентов, получавших схемы лечения без ритонавира, исследователям удалось подтвердить связь между гепатитом С и повышенной гепатотоксичностью.

С другой стороны, Saves и соавторы[13] обнаружили, что гепатит С ассоциировался с повышенным риском гепатотоксичности при всех схемах ВААРТ, вне зависимости от того, входил ли в эти схемы ритонавир. Группа итальянских исследователей обнаружила, что гепатит С или В ассоциировался с повышением частоты побочных эффектов как со стороны печени, так и со стороны других органов и систем организма[14]. Кроме того, ВААРТ предъявлялись обвинения в индуцировании повреждений, обусловленных «иммунным восстановлением», поскольку повышение уровней трансаминаз наблюдалось при повышении уровня CD4+ [1]. В целях безопасности следует сказать, что у пациентов, получающих ВААРТ, исследование уровня сывороточных трансаминаз необходимо проводить во время каждого посещения врача, у которого они наблюдаются по поводу ВИЧ-инфекции[1,11]. Однако длительные наблюдения показали, что ВААРТ обладает преимуществами у коинфицированных пациентов[15,16].

Вакцинация

У пациентов с циррозом, у которых развивается острый гепатит, индуцированный либо вирусом, либо потреблением наркотиков, имеется высокий риск смерти от острой печеночной недостаточности. Поскольку острый гепатит А или гепатит В вызывают острые повреждения печени, пациентам с хроническим гепатитом рекомендуется вакцинация от этих инфекций. С учетом частоты вовлечения печени при ВИЧ-инфекции эта рекомендация должна распространяться на всех подозрительных в этом отношении ВИЧ-положительных пациентов.

В общей популяции вакцина против гепатита A обеспечивает ответ антител у 90% вакцинированных по сравнению только приблизительно с 75% у ВИЧ-положительных пациентов[17,18]; однако такая частота ответа оправдывает вакцинацию. Наличие антител к вирусу гепатита А необходимо оценивать перед вакцинацией; если результат положительный, у пациента уже имеется приобретенный иммунитет против гепатита А и вакцинировать его нецелесообразно.

С другой стороны, три дозы вакцины против гепатита В обеспечивают ответ антител только у 50%  ВИЧ-положительных пациентов[19]. Однако у половины из этих не реагирующих на вакцинацию пациентов ответ антител формируется после получения трех дополнительных доз вакцины. Следовательно, у тех, кто ранее не подвергался воздействию вируса, вакцинация оправдана. И опять наличие антител к ВГВ необходимо определять до вакцинации, в частности, потому, что большинство мужчин-гомосексуалистов и потребителей инъекционных наркотиков уже инфицированы вирусом гепатита В.

Тактика лечения

Главный спорный вопрос при лечении коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов: что лечить сначала[1]? Существуют неоспоримые доказательства того, что уровень клеток CD4+ обратно пропорционален степени развития цирроза[1]. Мы обнаружили, что у пациентов с числом клеток CD4+ ниже 500 на мл фиброз печени прогрессирует быстрее[20]. Учитывая это, как мне кажется, необходимость лечить сначала ВИЧ-инфекцию не вызывает сомнений. Это даст шанс стабилизировать состояние пациента и оптимизировать число клеток CD4+. Последнее обстоятельство может помочь остановить прогрессирование гепатита С. С другой стороны, теоретически интерферон может снижать число периферических клеток CD4+.

Монотерапия. Сначала монотерапия интерфероном была единственным методом лечения пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС. Объединенные данные нескольких исследований (всего 198 пациентов) показали, что устойчивая нормализация АЛТ наблюдалась примерно у 24% пациентов, что было сравнимо с частотой нормализации биохимических показателей у пациентов без ВИЧ-инфекции[1]. Однако эти исследования не были контролируемыми, и скорее всего в исследование включали пациентов, которые были более надежны в плане соблюдения режима лечения и имели более благоприятный прогноз. Фактически у всех пациентов число клеток CD4+ превышало 150 на мл и больше 90% пациентов могли закончить курс лечения.

Рибавирин и интерферон альфа-2b. Результаты лечения улучшились после внедрения комбинированной терапии. Однако данных о лечении ВИЧ-положительных пациентов рибавирином (Rebetron) и интерфероном альфа-2b мало.

Результаты двух больших исследований эффективности интерферона-рибавирина были опубликованы в 2001 году (таблица 3)[21,22]. В первом из них, проведенном в Испании, сравнивали схемы с добавлением интерферона и без него. Во втором, проведенном в США, сравнивали назначение рибавирина в начале курса лечения с более поздним. В обеих работах был обнаружен более низкий вирусологический ответ, чем обычно сообщалось для ВИЧ-отрицательных пациентов, несмотря на то, что в первой работе процент инфицирования более «благоприятными» генотипами был высокий21]. Устойчивым вирусологическим ответом (УВО) считалось отсутствие определяемого количества РНК ВГС через шесть месяцев после завершения лечения. Интересно, что Perez-Olmeda и соавторы[21] показали, что РНК ВГС у пациентов с УВО не определялась уже через один месяц. Вероятность УВО у пациентов, у которых РНК ВГС продолжала определяться, была очень мала, и продолжение лечения вряд ли имело смысл. Низкая частота полного прохождения курса лечения в исследовании, проведенном в США, свидетельствует о недооценке важности соблюдения режима лечения для эффективной терапии ВГС-инфекции[20].

Рассматривалась возможность взаимодействия рибавирина с продуктами метаболизма зидовудина, однако доказательств этому получено не было. Как правило, не обнаруживалось значимых изменений в уровне нагрузки ВИЧ или числе клеток CD4+ при использовании для лечения ВГС-инфекции комбинации интерферон–рибавирин[19,20].

Пегинтерферон альфа-2b. В настоящее время для лечения гепатита С имеется один препарат пегилированного интерферона (пегинтерферон альфа-2b, Peg-Intron). Ожидается, что еще один препарат (пегинтерферон альфа-2a, PEGASYS) станет доступным в недалеком будущем. Добавление остатка полиэтиленгликоля к молекуле интерферона повышает продолжительность полужизни препарата, поэтому его можно вводить один раз в неделю вместо трех.

Pockros и соавторы[23] продемонстрировали, что частота УВО при использовании обычного интерферона составила 17% у пациентов с минимально выраженным фиброзом по сравнению с 6% у пациентов с циррозом. Частота УВО при использовании пегилированного интерферона альфа-2а составила 35% у пациентов с минимальным уровнем фиброза и 30% - у пациентов с циррозом. Следовательно, пегилированный интерферон альфа-2а обладает преимуществом перед обычным интерфероном у всех пациентов, включая пациентов с более продвинутой стадией болезни. Эти данные изменяют подход к терапии пациентов с компенсированныи циррозом, которые теперь могут считаться хорошими кандидатами на проведение лечения.

Manns и соавторы[24] провели рандомизированное исследование с участием впервые леченых интерфероном 1530 больных хроническим гепатитом С. Для лечения использовали три схемы: интерферон альфа-2b (3 млн МЕ подкожно три раза в неделю) с рибавирином (1000-1200 мг в день перорально); пегинтерферон альфа-2b (1,5 мг на кг массы тела один раз в неделю) с рибавирином (800 мг в день) или пегинтерферон альфа-2b (1,5 мг на кг массы тела один раз в неделю в течение четырех недель, а затем 0,5 мг на кг один раз в неделю) с рибавирином (1000-1200 мг в день) в течение 48 недель. УВО был достоверно выше в группе пациентов, получавших более высокие дозировки пегинтерферона альфа-2b (274 из 511 пациентов, 54%), по сравнению с пациентами, получавшими более низкие дозировки этого препарата (244 из 514 пациентов, 47%), или с пациентами из группы получавших интерферон (235 из 505 пациентов, 47%). Частота УВО среди пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2 или 3, во всех группах составила приблизительно 80%, хотя даже у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, частота УВО впечатляла: 42%, 34% и 33% соответственно для трех групп.  

Недостатком пегинтерферона альфа-2b является то, что он повышает нейтропению. В исследовании, проведенном группой Manns'а[24], нейтропения значительно чаще наблюдалась в группе 2, получавшей высокие дозы пегинтерферона альфа-2b: 22% по сравнению с 9% в группе 1 (интерферон альфа-2b) и 15% в группе 3 (умеренные дозы пегинтеферона). Еще одна важная особенность этого исследования: оптимальной дозировкой рибавирина была дозировка, превышающая 10,6 мг/кг/день, а не принятые на сегодняшний день стандартные дозировки (от 1000 до 1200 мг в день). Рибавирин также снижал уровень гемоглобина на 2–3 г/дл, вызывая анемию, развитие которой у ВИЧ-инфицированных пациентов допускать было нельзя. Такое действие рибавирина часто вынуждало снижать его дозировку.

Для решения проблемы Wasserman и соавторы[25] недавно провели рандомизированное контролируемое испытание с участием 37 пациентов с гепатитом С, 21 из которых дополнительно к рибавирину назначали 40 000 ед. эритропоэтина (ЭПО) в неделю в надежде не допустить развития анемии. Гемоглобин падал в среднем до 11,2 г/дл через 24 недели лечения. В группе получавших ЭПО уровень гемоглобина поднимался приблизительно до 14 г/дл к шестой неделе, хотя у пациентов контрольной группы он оставался пониженным. Более того, средняя доза рибавирина была снижена только на 17 мг/день в группе получавших ЭПО, по сравнению с контрольной группой, в которой доза была снижена почти на 300 мг/день. Это может быть причиной успеха или его отсутствия при лечении ВГС-инфекции.

Резюме

Коинфекция ВИЧ изменяет естественное течение гепатита С, ускоряя прогрессирование заболевания печени. Новые диагностические методы облегчают выявление гепатита С у ВИЧ-положительных пациентов. Такие профилактические мероприятия, как отказ от потребления алкоголя и вакцинация против гепатита А и гепатита В, направлены на минимизацию влияния заболевания печени на выживаемость. Лечение должно быть направлено прежде всего против ВИЧ-инфекции, а затем против ВГС-инфекции. И наконец, новые препараты (пегилированный интерферон) и схемы лечения (18 месяцев по сравнению с 12 месяцами) дают надежду на достижение устойчивого вирусологического ответа у большего числа пациентов.

Таблицы

Частота встречаемости генотипов вируса гепатита С в Соединенных Штатах

Генотип

Заболеваемость (%)

1

76

1a

45

1b

29

1a и 1b

2

2

14

3

5

4

1*

Несколько

3

Неопределенный

0,5

6

0**

* Генотип 4 обнаружен в основном у пациентов – выходцев из стран Среднего Востока.

** Генотип 6 обнаружен почти исключительно в Азии или у пациентов азиатского происхождения.

На основе данных Lau JY et al. Ann Intern Med. 1996.[3]

Распространенность активной ВГС-инфекции у ВИЧ-положительных пациентов по сравнению с ВИЧ-отрицательными

ВИЧ-ВГС (n = 112)

Только ВГС (n = 147)

АЛТ 40 МЕ/л

АЛТ > 40 МЕ/л

АЛТ 40 МЕ/л

АЛТ > 40 МЕ/л

Пациенты

19

93

28

119

РНК ВГС – положит. (%)

15 (79)

87 (94)

14 (50)

98 (82)

АЛТ, аланинаминотрансфераза

Адаптировано из Bonacini M et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001.[6]

Сравнение результатов двух недавно проведенных исследований комбинации интерферон-рибавирин у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС

Переменная

Исследование, проведенное в Испании[21]

Исследование, проведенное в США [22]

Пациенты (N)

111

110

Мужчины

82%

79%

Число клеток CD4+

> 350/мкл

504/мкл (медиана)

ВГС генотипа 1

45%

73%

Завершение лечения ВГС-инфекции

44%

РНК – отрицат.

26%

Устойчивый вирусологический ответ

27%

НД

Раннее прерывание лечения

14%

54%

НД, нет данных.

Литература

  1. Bonacini M, Puoti M. Hepatitis C in patients with human immunodeficiency virus infection: diagnosis, natural history, meta-analysis of sexual and vertical transmission, and therapeutic issues. Arch Intern Med. 2000;160:3365-3373.

  2. Sherman KE, Andreatta C, O'Brien J, et al. Hepatitis C in human immunodeficiency virus-coinfected patients: increased variability in the hypervariable envelope coding domain. Hepatology. 1996;23:688-694.

  3. Lau JY, Davis GL, Prescott LE, et al. Distribution of hepatitis C virus genotypes determined by line probe assay in patients with chronic hepatitis C seenat tertiary referral centers in the United States. Hepatitis Interventional Therapy Group. Ann InternMed. 1996;124:868-876.

  4. Liang TJ. Combination therapy for hepatitis C infection. N Engl J Med. 1998;339:1549-1550.

  5. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet. 1997;349:825-832.

  6. Bonacini M, Lin HJ, Hollinger FB. Effect of coexisting HIV-1 infection on the diagnosis and evaluation of hepatitis C virus. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001;26:340-344.

  7. Dieterich DT, Purow JM, Rajapaksa R. Activity of combination therapy with interferon alfa-2b plus ribavirin in chronic hepatitis C patients co-infected with HIV. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):87-94.

  8. Bonacini M, Govindarajan S, Blatt LM, et al. Patients co-infected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus demonstrate higher levels of hepatic HCV RNA. J Viral Hepat. 1999;5:203-208.

  9. Pol S, Lamorthe B, Thi NT, et al. Retrospective analysis of the impact of HIV infection and alcohol use on chronic hepatitis C in a large cohort of drug users. J Hepatol. 1998;28:945-950.

  10. Darby SC, Ewart DW, Giangrande PL, et al. Mortality from liver cancer and liver disease in haemophilic men and boys in UK given blood products contaminated with hepatitis C. UK Haemophilia Centre Directors' Organisation. Lancet. 1997;350:1425-1431.

  11. Nunez M, Lana R, Mendoza JL, et al. Risk factors for severe hepatic injury after introduction of highly active antiretroviral therapy. J AcquirImmune Defic Syndr. 2001;27:426-431.

  12. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA. 2000;283:2526-2527.

  13. Saves M, Vandentorren S, Daucourt V, et al. Severe hepatic cytolysis: incidence and risk factors in patients treated by antiretroviral combinations. Aquitaine cohort, France, 1996-1998. AIDS. 1999;13:F115-F121.

  14. Bonfanti P, Valsecchi L, Parazzini F, et al. Incidence of adverse reactions in HIV patients treated with protease inhibitors: a cohort study. Coordinamento Italiano Studio Allergia e Infezione da HIV (CISAI) Group. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000;23:236-245.

  15. Benhamou Y, Dimartino V, Bochet M, et al. Factors affecting liver fibrosis in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus-coinfected patients: impact of protease inhibitor therapy. Hepatology. 2001;34:283-287.

  16. Qurishi N, Kreuzberg C, Voigt E, et al. Effect of HAART on liver related mortality in HIV/HCV coinfected patients [abstract]. Hepatology. 2001;34:1027A. Abstract 1027.

  17. Kemper C, Haubrich R, Frank I, et al. The safety and immunogenicity of hepatitis A vaccine (Havrix) in HIV+ patients: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. In: Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago. Abstract 558.

  18. Daly P. Hepatitis C and the British Columbia experience with hepatitis A vaccination. J Viral Hepat. 2000;7(suppl 1):23-25.

  19. Bonacini M. Hepatobiliary complications in patients with human immunodeficiency virus infection. Am J Med. 1992;92:404-411.

  20. Puoti M, Bonacini M, Spinetti A, et al. Liver fibrosis progression is related to CD4 cell depletion in patients coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. J Infect Dis. 2001;183:134-137.

  21. Perez-Olmeda M, Romero M, Asensi V, et al. Efficacy and safety of combination therapy with interferon plus ribavirin in HIV-infected patients with chronic hepatitis [abstract]. Hepatology. 2001;34:332A. Abstract 641.

  22. Kostman J, Smith J, Giffen C, et al. Interferon alfa-2b/ribavirin combination therapy in HIV/HCV co-infected persons: results of a multicenter randomized double-blind controlled trial [abstract]. Hepatology. 2001;34:330A. Abstract 634.

  23. Pockros P, Heathcote J, Schiffman ML, et al. Efficacy of pegylated interferon alfa-2a (PEGASYS) in randomized trials of patients with chronic hepatitis C, with and without cirrhosis: correlation of virological responses with baseline histology and genotype [abstract]. Hepatology. 2000;32:442A. Abstract 1131.

  24. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001;358:958-965.

  25. Wasserman R, Brau N, Hassanein TA, et al. Once weekly epoietin alfa increases hemoglobin and decreases RBV discontinuation among HCV patients who develop anemia on RBV/INF therapy [abstract]. Hepatology. 2000;32:368A. Abstract 833.

Комментарий редактора

Дуглас Т. Дитрих (Douglas T. Dieterich, MD), Руководитель отделения гастроэнтерологии и гепатологии, Cabrini Medical Center, Associate Professor of Medicine, New York University School of Medicine, New York)

Лечение гепатита С при ВИЧ-инфекции. Где еще остаются противоречия? Обзорная статья д-ра Боначини является хорошим примером, отражающим состояние вопроса о лечении гепатита в эру ВИЧ-инфекции. В течение многих лет вокруг этой темы бурлили противоположные мнения. Никто не лечил гепатит С у ВИЧ-инфицированных пациентов до появления ингибиторов протеазы (ИП), так как перспективы выживаемости больных в связи с ВИЧ-инфекцией были мрачными. Затем никто не лечил гепатит С у ВИЧ-инфицированных пациентов из-за боязни токсичности интерферона, его влияния на качество жизни и низкой частоты ответа на лечение. Очередные опасения были связаны с токсичностью рибавирина, опасения во многом теоретические, поскольку существовала вероятность его взаимодействия с метаболитами зидовудина и ставудина.

Все эти опасения имели разумные основания и использовались разумными людьми в качестве аргументов. Это привело к тому, что большинство клиницистов не назначали лечение гепатита С своим пациентам с ВИЧ-инфекцией. Однако появляется все больше доказательств, что гепатит С – это погребальный звон по нашим пациентам. В медицинской литературе появляется ве болше статей, демонстрирующих рост смертности среди ВИЧ-инфицированных пациентов, обусловленный заболеванием печени и гепатитом С[1]. Стало ясно и больше не вызывало дебатов, что прогрессирование гепатита С ускоряется у пациентов с ВИЧ-инфекцией. И вот представители Службы общественного здоровья США (US Public Health Service) и Американского общества инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America) собрались вместе в 1999 году и заявили, что гепатит С является оппортунистической инфекцией[2].

Следующим, вызывающим противоречивые мнения, вопросом был вопрос о влиянии инфекции, вызванной вирусом гепатита С, (ВГС) на течение ВИЧ-инфекции. В небольших работах эта проблема обсуждалась серьезно, и большинство исследователей сошлись во мнении, что никак не влияет. Тогда зачем лечить? В прошлогоднем когортном исследовании, проведенном в Швейцарии (Swiss Cohort Study), в этом вопросе была поставлена точка. В этом исследовании участвовали 3000 ВИЧ-инфицированных пациентов, из которых больше 1000 были коинфицированы ВГС. Статистика была очевидной: прогрессирование до стадии СПИДа или смерть наблюдались значительно чаще среди пациентов, инфицированных одновременно ВГС и ВИЧ по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без гепатита С. Кроме того, число клеток CD4+ у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ оставалось в целом на 50 клеток в мл ниже даже через 36 месяцев после начала антиретровирусной терапии[3]. Поскольку в исследовании участвовало большое число пациентов, эта работа положила конец сомнениям относительно влияния ВГС на ВИЧ-инфекцию: гепатит С ускоряет течение ВИЧ-инфекции.

И наконец, оставался нерешенным вопрос, вызывает ли гепатит С повышение гепатотоксичности, вынуждая прервать лечение  пациентов, получающих ВААРТ. В недавно опубликованном исследовании с участием 222 ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ВААРТ, прогностические факторы развития гепатотоксичности оценивали в подгруппах пациентов, одновременно инфицированных ВГС, вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита D. Анализ показал, что общая частота токсичности составила 9% для схем с использованием ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) и 10% для схем с использованием ИП[4]. К независимым прогностическим факторам гепатотоксичности относились: инфекция, вызванная ВГС, пожилой возраст и алкогольная зависимость.

Очевидно, что гепатит С способствует развитию гепатотоксичности. Сложность ситуации в том, что гепатотоксичность ассоциируется с тремя классами антиретровирусных препаратов и развивается с участием различных механизмов. В основе гепатотоксичности нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) лежит в основном токсичность в отношении митохондрий, которая может приводить к гиперлактатемии и молочнокислому ацидозу. Токсичность такого рода чаще ассоциируется со ставудином (без или с диданозином), чем со схемами на основе зидовудина[5]. Однако все нуклеозиды способны вызывать митохондриальную токсичность. Печень является главным органом, в котором происходит метаболизм лактата, и я решительно утверждаю, что у пациентов с нарушенной функцией печени в связи с гепатитом С риск гиперлактатемии и молочнокислого ацидоза значительно повышен. Это обстоятельство необходимо иметь в виду при наблюдении за ВИЧ-инфицированными пациентами с повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), независимо от того, коинфицированы они ВГС или нет. Нельзя терять бдительность, особенно при коинфекции ВГС и ВИЧ, поддаваясь ложному ощущению, что все случаи повышения АЛТ и АСТ вызваны гепатитом С. Повышенные уровни АЛТ и АСТ являются показателями митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза. В отношении НИОТ ответ однозначен: гепатит С может способствовать повышению токсичности этих препаратов.

Нет больших сомнений и в отношении ИП. Все они могут быть гепатотоксичными, но ритонавир, по-видимому, в наибольшей степени, скорее всего из-за его способности подавлять систему P-450[6]. Наличие гепатита С может ухудшать ситуацию, и я считаю, что скорее всего гепатотоксичность связана с более высокой нагрузкой лекарственными препаратами у пациентов с ВГС-инфекцией. Это еще требует доказательств, но совершенно очевидно, что необходимы исследования, позволяющие контролировать терапевтические уровни лекарственных средств.  

Больше сомнений вызывает вопрос о гепатотоксичности, связанной с ННИОТ. В недавно проведенном в Африке исследовании показана значительно более выраженная гепатотоксичность при применении невирапина, чем эфавиренца[7]. В этом исследовании участвовали главным образом африканские женщины черной расы, у которых число клеток CD4+ было выше 350 на мл, то есть группа, в которой вероятность развития обусловленной невирапином гепатотоксичности особенно велика. Другое исследование было проведено в городской клинике по лечению ВИЧ-инфекции в Балтиморе, в котором примерно 50% участников были афро-американцами и примерно 50% были одновременно коинфицированы ВГС. Большая частота гепатотоксичности наблюдалась среди пациентов, получавших лечение по схеме, содержащей невирапин, по сравнению с получавшими лечение по схеме на основе эфавиренца[8]. С другой стороны, недавно проведенный обширный ретроспективный анализ, в который были включены 10 000 взрослых пациентов из 21 группы, входящей в клинические исследования СПИДа, показал, что использование невирапина, как и использование эфавиренца, сопровождалось сходной частотой гепатотоксичности и последующего прерывания лечения[9].

В другом исследовании гепатотоксического действия невирапина обнаружено, что некоторые факторы риска, включая исходное число клеток CD4+ как минимум 350 на мл, повышенные исходные уровни АЛТ и АСТ и особенно коинфицирование ВГВ или ВГС, увеличивали частоту неблагоприятного воздействия на печень в клинических испытаниях этого препарата[10]. Кроме того, еще в одном недавно проведенном исследовании обнаружено, что продолжительность антиретровирусной терапии (которая ассоциировалась с митохондриальной токсичностью НИОТ, липодистрофией и липоатрофией), ВГС-инфекция и повышенный исходный уровень АЛТ ассоциировались с гепатотоксичностью невирапина во время девятимесячного курса лечения[11]. Использованный в этой работе одновариантный анализ также показал, что факторы, ассоциированные с гепатотоксичностью, включали применение ставудина (относительный риск 2,29) и зидовудина (относительный риск 0,4). Вместе эти данные могут означать, что отдаленная токсичность невирапина с большей вероятностью может быть связана с митохондриальной токсичностью, наблюдающейся при применении зидовудина, а не невирапина per se. В другом исследовании, проведенном в Европе и включавшем более 1000 пациентов, выявлена относительно низкая частота (7,9%) гепатотоксичности. К независимым факторам риска развития гепатотоксичности относились повышенные исходные уровни АСТ и АЛТ и наличие гепатита В или С. В этом исследовании гепатотоксичность с меньшей вероятностью развивалась у пациентов, получавших лечение по схемам, содержащим ставудин, чем у тех, кто получал зидовудин[12].

Виды отдаленной токсичности невирапина, описанные выше, необходимо отличать от реакции гиперчувствительности замедленного типа, которая наблюдается в первые 6-8 недель после начала лечения этим препаратом. Отдаленная токсичность, особенно если она связана с ННИОТ, будет усиливаться при наличии ВГС-инфекции, тогда как в отношении реакции гиперчувствительности этого скорее всего не произойдет. Во всех случаях было очевидно, что гепатотоксичность эфавиренца проявляется по крайней мере вдвое чаще у пациентов, инфицированных ВГС.  И наконец, недавно проведенное нашей группой в Нью-Йорке сравнение всех трех доступных ННИОТ показало большую частоту гепатотоксичности среди коинфицированных ВГВ и ВГС пациентов, но не выявило различий в частоте гепатотоксичности среди пациентов, получавших невирапин, эфавиренц или делавирдин[13].

К чему же мы пришли? Первый вывод. Гепатит С, как и гепатит В, повышает риск развития гепатотоксичности при применении всех антиретровирусных препаратов, использующихся для лечения ВИЧ-инфекции. Из этого вывода должно следовать заключение, что лечение гепатита С скорее всего поможет избежать развития гепатотоксичности. Во-вторых, в общем, риск развития гепатотоксичности при применении ННИОТ одинаковый, но с некоторыми нюансами, которые необходимо учитывать, принимая решение о назначении антиретровирусной терапии.  В будущем в этом может помочь контроль терапевтических уровней ННИОТ и ИП, особенно у пациентов с заболеванием печени.

Появившийся недавно пегилированный интерферон альфа-2b (в сочетании с рибавирином) облегчает принятие решения о лечении, поскольку этот препарат обладает большей эффективностью и его применение сопровождается значительно меньшим числом побочных эффектов. Имеется не слишком много данных относительно использования пегилированного интерферона альфа-2b у ВИЧ-инфицированных пациентов, хотя скоро начнутся испытания этого препарата у пациентов с устойчивой к лечению ВИЧ-инфекцией. Другой пегилированный препарат – пегинтерферон альфа-2а - должен получить одобрение в США в течение 2002 года. Более 1000 пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, участвуют в настоящее время в клинических испытаниях пегинтерферона альфа-2а, и данные о результатах лечения, полученные в этих испытаних, будут экстраординарными. Мы с нетерпением ждем результатов.

Остаются два спорных момента. Первый. Важно не то, нужно ли лечить гепатит С у ВИЧ-инфицированных пациентов, а то, будет ли лечение гепатита С снижать гепатотоксичность антиретровирусных препаратов, использующихся для лечения ВИЧ-инфекции. Этот вопрос действительно нуждается в изучении, и я твердо убежден, что в ближайшее время такие исследования будут проведены. Вторым вопросом является вопрос о том, кто должен лечить пациентов, коинфицированных ВГС. Лечение гепатита долгое время было сосредоточено в руках инфекционистов или гепатологов.  Большинство гепатологов имеют лишь отдаленное представление о ВИЧ-инфекции, и не все они хорошо знакомы с токсичностью всех 16 одобренных к применению антиретровирусных препаратов. Я считаю, что теми, кто возьмет на себя ответственность за оказание постоянной, ежедневной помощи таким пациентам, должны стать специалисты в области лечения ВИЧ-инфекции, которые овладеют тактикой лечения гепатита С и будут всегда в курсе современных достижений в этой области. Рядом со специалистами по ВИЧ-инфекции должны быть гепатологи, не участвующие каждодневно в принятии решений относительно лечения, но которые могут помочь в решении серьезных вопросов, связанных с заболеваниями печени, и при необходимости провести биопсию или эндоскопию. Врач, который лечит ВИЧ-инфекцию, в большей степени, чем гепатолог, подготовлен к оказанию помощи при развитии осложнений у ВИЧ-инфицированных пациентов, например, используя эритропоэтин и филграстим для лечения цитопении, вероятность развития которой велика. Это особенно важно для успешного лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. И самое главное. Гепатит С – это оппортунистическая инфекция, которую мы не только можем лечить, но можем и вылечить. Лечение гепатита С дает надежду на более благоприятный исход как для ВИЧ-инфицированных пациентов, так и для пациентов, инфицированных ВГС.

Литература

  1. Bica I, McGovern B, Dhar R. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis. 2001;32:492-497.

  2. Centers for Disease Control and Prevention. 1999 USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus. MMWR. 1999;48(RR10):1-59.

  3. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, et al. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus coinfection: the Swiss Cohort Study. Lancet. 2000;356:1800-1805.

  4. Núñez M, Lana R, Mendoza JL, et al. Risk factors for severe hepatic injury after introduction of highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001;27:426-431.

  5. Boubaker K, Flepp M, Sudre P, et al. Hyperlactatemia and antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study. Clin Infect Dis. 2001;33:1931-1937.

  6. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA. 2000;283:74-80.

  7. Bartlett J. Severe liver toxicity in patients receiving two nucleoside analogues and a NNRTI. In: Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago. Abstract 19.

  8. Sulkowski M, Mehta S, Thomas D, Moore R. Hepatotoxicity associated with NNRTI use: role of drugs and chronic viral hepatitis. In: Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago. Abstract 618.

  9. Reisler R, Liou S, Servoss J, et al. Incidence of hepatotoxicity and mortality in 21 adult antiretroviral treatment trials. In: Program and abstracts of the 1st International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; July 8-11, 2001; Buenos Aires. Abstract 43.

  10. Dieterich D, Stern J, Robinson P, et al. Analyses of four key clinical trials to assess the risk of hepatotoxicity with nevirapine: correlation with CD4+ levels, hepatitis B & C seropositivity, and baseline liver functions tests. In: Program and abstracts of the 1st International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; July 8-11, 2001; Buenos Aires. Abstract 44.

  11. Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS. 2001;15:1261-1268.

  12. Monforte A, Bugarini R, Pezzotti P, et al. Low frequency of severe hepatoxicity and association with HCV coinfection in HIV-positive patients treated with HAART. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001;28:114-123.

  13. Palmon R, Koo BCA, Shoultz D, Dieterich D. Lack of hepatotoxicity associated with nonnuceloside transcriptase inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr. In press.

a Д-р Боначини (Bonacini) является помощником профессора клинической медицины отдела гастроэнтерологии и заболеваний печени, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles.

О работе AFEW по профилактике ВИЧ/СПИД среди потребителей инъекционных наркотиков см.:

AFEW: Проекты



СПИД Фонд Восток-Запад. Все права защищены.