English  Русский  Nederlands   
  главная | карта сайта | поиск | контакты |
  AFEW: Об AFEW Проекты Публикации Пресс-центр Пожертвования

Глоссарии AFEW New!

Методические разработки по внедрению опыта (Toolkits) New!

Основные факты

Ситуация в мире

Восточная Европа и Средняя Азия

Международные соглашения и руководства

Профилактика  

Потребители инъекционных наркотиков  

Секс-работники

Заключенные  

Мужчины, вступающие в сексуальные отношения с мужчинами

Широкие слои населения  

Профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку

Лечение, уход и поддержка  

Общая информация о медицинских вопросах

Лечение: беременные женщины и матери

Лечение: ПИН

Ресурсы для ЛЖВС

Доступ к антиретровирусным препаратам

Материалы ЮНЭЙДС на русском языке

Языковые ресурсы

Региональные рассылки и новостные сайты

Ссылки


Адриан Бакер



Фотовыставка

Библиотека (статистика, документы, ссылки): Профилактика ВИЧ/СПИДа среди потребителей инъекционных наркотиков >> Снижение вреда: теория и практика >> "Вирусные гепатиты у потребителей инъекционных наркотиков: профилактика, клиника, лечение, коинфекция с ВИЧ"

Оказание медицинской помощи пациентам с гепатитом С и сопутствующей ВИЧ-инфекцией  

Винсент Сорианоа, Массимо Пьоти, Марк Сулковски, Стефан Маусс, Патрик Какуб, Антонетта Карнел, Дуглас Дитрих, Анхелос Хацакис, Юрген Рокстрох

Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток-Запад»
(AIDS Foundation East-West — AFEW)

‘Care of Patients With Hepatitis C and HIV Co-Infection’

Vincent Soriano, Massimo Puoti, Mark Sulkowski, Stefan Mauss, Patrice Cacoub, Antonietta Cargnel, Douglas Dieterich, Angelos Hatzakis, and Jurgen Rockstroh

Источник:  AIDS, 18(1):1-12, 2004.

Введение

Заболевание печени, в основе которого лежит хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), является в настоящее время ведущей причиной заболеваемости и смертности среди ВИЧ-инфицированных пациентов. Это в основном относится к развитым странам, где заболеваемость оппортунистическими инфекциями, считающимися классическим осложнением тяжелого иммунодефицита, резко снизилась в результате широкого использованияа эффективной антиретровирусной терапии[1]. За последние несколько лет ряд обзоров был посвящен общей теме вирусного гепатита и ВИЧ-инфекции[2,3]. В 2000 году группа экспертов предложила присоединиться к Международному комитету по исследованию ВГС-ВИЧ 2000. Первая согласительная конференция прошла в Париже[4]. Спустя два года большой объем новой информации по ВГС и ВИЧ, а также важные изменения, сделанные в руководствах по использованию антиретровирусных препаратов [5], заставили нас организовать еще одну согласительную конференцию, которая была проведена в Барселоне летом 2002 года. В соответствии с международными рекомендациями по разработке клинических руководств[6] была запланирована встреча в форме однодневного рабочего совещания. На этом совещании девять экспертов в области ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов обсуждали девять общих, выбранных заранее тем по тактике ведения ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, которые признаны на сегодняшний день наиболее важными и спорными. Был разработан проект, который циркулировал между членами комитета в течение нескольких последующих месяцев. И, наконец, второе совещание было проведено в феврале 2003 года. На этом совещании был достигнут окончательный консенсус, результаты которого представлены в этой статье. Разработанные рекомендации были классифицированы в соответствии с категориями оценки, предложенными  Американским обществом инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America scoring system)[6], с внесением незначительных изменений (таблица 1).

Таблица 1. Модифицированная система классификации Американского общества инфекционных болезней для выработанных рекомендаций. Адаптировано из Kish.[6]

Влияние инфекции, вызванной вирусом гепатита С, на прогрессирование ВИЧ-инфекции и ответ на антиретровирусную терапию

Обоснование

Состояние перманентной иммунологической активности при хронической ВГС-инфекции может ухудшать состояние ВИЧ-инфицированных пациентов, способствуя транскрипции ВИЧ в инфицированных клетках и более быстрому разрушению Т-лимфоцитов CD4[7]. С другой стороны, у пациентов с ВГС-инфекцией восстановление функции иммунной системы, которое наблюдается после начала эффективной антиретровирусной терапии, может частично  подавляться в результате сходных механизмов или из-за инфицирования клеток иммунной системы самим ВГС[8,9].

Клинические исследования, в которых изучали, влияет ли ВГС на прогрессирование ВИЧ-инфекции, продемонстрировали неоднозначные результаты. В некоторых из них была показана связь между инфицированием ВГС и более быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции, хотя в других такая связь не обнаруживалась[10-30]. В когорте шведских[20] ВИЧ-положительных пациентов с коинфекцией ВГС ВИЧ-инфекция прогрессировала в стадию СПИДа и приводила к смерти быстрее, чем у тех, кто не был инфицирован ВГС. Некоторые из доступных данных подтверждают прямое отрицательное воздействие ВГС на прогрессирование ВИЧ-инфекции, хотя и несколько менее выраженное. Кроме того, инфицирование ВГС может оказывать косвенное отрицательное воздействие, поскольку приводит к более частому прерыванию антиретровирусной терапии из-за повышенного риска гепатотоксичности[4,31].

Рекомендации комитета

ВГС может действовать как кофактор в отношении прогрессирования ВИЧ-инфекции путем различных механизмов. Во-первых, неспецифическая иммунная стимуляция, вызванная хронической ВГС-инфекцией, может усиливать репликацию ВИЧ. Во-вторых, инфицирование клеток иммунной системы ВГС может способствовать истощению Т-клеток CD4 и частично снижать уровень восстановления иммунитета, который сопровождает успешную антиретровирусную терапию. В-третьих, ВГС может уменьшать эффект антиретровирусного лечения из-за более высокой частоты развития гепатотоксичности и прерывания терапии. Однако отрицательное влияние ВГС на прогрессирование ВИЧ-инфекции не подтвердилось в крупных клинико-эпидемиологических исследованиях. КАТЕГОРИЯ: В.II

Кандидаты на лечение инфекции, вызванной вирусом гепатита С

Обоснование

Все ВИЧ-положительные пациенты должны быть обследованы на антитела к ВГС в сыворотке или плазме. Могут наблюдаться случаи, когда результаты исследования на антитела к ВГС отрицательные, а на РНК ВГС – положительные. Это может наблюдаться главным образом у пациентов с тяжелой иммуносупрессией вследствие ВИЧ-инфекции[32-34]. У пациентов с повторно повышенными уровнями аминотрансфераз необходимо определять уровень вирусной нагрузки и генотип ВГС для оценки необходимости лечения.

Все ВИЧ-положительные пациенты с хронической ВГС-инфекцией должны рассматриваться как кандидаты на проведение лечения ВГС-инфекции в связи с тем, что, по сравнению с ВИЧ-отрицательными пациентами, у них наблюдается более высокий риск прогрессирования заболевания печени в конечную стадию, а также токсического поражения печени после начала антиретровирусной терапии[4]. Поскольку ответ на лечение ВГС-инфекции зависит от числа клеток CD4 [35,36], в идеале такое лечение должно назначаться только в том случае, если у пациента число CD4 превышает 350 клеток на мкл. При адекватной антиретровирусной терапии в большинстве случаев этот уровень легко достижим. Кроме того, на сегодняшний день этот уровень считается иммунологическим показателем для начала антиретровирусной терапии у не получавших ранее лечение пациентов[5]. У лиц с уровнем CD4 между 200 и 350 клеток на мкл и уже получающих длительное время антиретровирусную терапию решение о целесообразности лечения ВГС-инфекции должно рассматриваться с учетом других факторов, таких как предполагаемая продолжительность ВГС-инфекции, тяжесть поражения печени, интенсивность подавления репликации ВИЧ и классические прогностические факторы ответа на терапию ВГС-инфекции – генотип ВГС и уровень нагрузки ВГС.

И, наконец, необходимо отказаться от лечения ВГС-инфекции у пациентов с уровнем CD4 меньше 200 клеток на мкл, так как в этой подгруппе частота ответа на лечение очень низкая[35,36]. Более того, ближайший риск развития оппортунистических инфекций может быть высоким и еще более повышаться при проведении лечения ВГС-инфекции[37,38]. Следовательно, такие пациенты прежде всего должны получать антиретровирусную терапию и профилактическое лечение в отношении оппортунистических инфекций. Позднее, когда число CD4 повысится, а уровень ВИЧ-РНК в плазме стабилизируется, необходимо вновь вернуться к оценке возможности проведения лечения ВГС-инфекции.

Лечение нельзя назначать пациентам с декомпенсацией функции печени в анамнезе (асцит, желудочно-кишечные кровотечения, печеночная энцефалопатия и т.д.), поскольку у них повышен риск развития серьезных побочных эффектов при использовании таких современных лекарственных средств, как пегилированный интерферон (пег-ИНФ) и рибавирин. У таких пациентов необходимо рассмотреть возможность трансплантации печени. Но пациенты с компенсированным циррозом (класс А по классификации Чайльд–Пью) должны получать лечение.

Пациенты с тяжелыми нейропсихическими нарушениями в анамнезе не должны получать лечение, так как ИНФ может ухудшать эти состояния. Пациентам, которые в настоящее время являются привычными потребителями алкоголя или страдают зависимостью от незаконных наркотиков, необходима отсрочка лечения; при этом необходимо приложить максимум усилий для включения их в программы детоксикации. Пациенты, получающие метадон, являются подходящими кандидатами на проведение терапии ВГС-инфекции. До трети пациентов будут  нуждаться в пересмотре дозировок метадона[39]. В идеале помощь таким пациентам должна оказывать междисциплинарная команда, в которую входят эксперты по лечению зависимостей, психолог или психиатр и инфекционист[40,41] .

Согласно недавно разработанным рекомендациям Согласительной конференции национальных институтов здоровья (National Institutes of Health Consensus Conference Recommendations)[3], для лиц с повторно нормальными уровнями печеночных ферментов современная терапия ВГС-инфекции может быть полезна, особенно  тем пациентам, которые инфицированы ВГС генотипов 2 или 3. Однако необходимы дополнительные данные о повреждении печени у таких пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ для определения экономической эффективности лечения ВГС-инфекции в этой подгруппе.

У не получавших лечение пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ, если уровень клеток CD4 не требует начала антиретровирусной терапии, необходимо сначала лечить хронический гепатит. Однако в отношение пациентов с числом CD4 выше 350 клеток на мкл, но с высокими уровнями РНК ВИЧ в плазме (например, выше 50 000 копий в мл) по-прежнему неясно, нужно ли сначала подавить репликацию ВИЧ, отложив лечение ВГС-инфекции до того момента, когда виремия ВИЧ не будет выявляться. У таких пациентов возможность более высокой эффективности лечения ВГС-инфекции должна быть сбалансирована с более высоким риском развития лекарственных взаимодействий между антиретровирусными препаратами и препаратами, использующимися для лечения ВГС-инфекции.

Рекомендации комитета

Все ВИЧ-инфицированные пациенты должны пройти скрининг на антитела к ВГС. Пациенты с положительной серологией на ВГС необходимо обследовать на РНК ВГС. Лица с положительными результатами исследования на РНК ВГС рассматриваются как кандидаты на лечение ВГС-инфекции. Определение вирусной нагрузки ВГС в плазме и генотипирование необходимо провести до начала терапии. Лечение должно быть предоставлено пациентам с повторно повышенными уровнями аланинаминотрансферазы, числом CD4 выше 350 клеток на мкл, относительно низкими уровнями РНК ВИЧ в плазме (меньше 50 000 копий в мл), которые не являются активными потребителями незаконных наркотиков или алкоголя и не имеют в анамнезе выраженных неврологических и психических заболеваний. Лечение пациентов с нормальными уровнями аланинаминотрансферазы должно проводиться в соответствии с протоколами исследований или если при биопсии печени имеются клинически выраженные признаки фиброза, то есть степень F2 или выше. Пациентам с числом CD4 ниже 350 клеток на мкл лечение должно назначаться с осторожностью. Препаратами выбора является комбинация пег-ИНФ и рибавирина. КАТЕГОРИЯ: A.II

Проведение биопсии печени до начала рекомендованного лечения

Обоснование

Гистологическое исследование позволяет установить стадию повреждения печени вследствие ВГС-инфекции и дать прогноз на ближайшую и не слишком отдаленную перспективу в отношении развития цирроза. В то же время оно дает возможность выявить другие причины повреждения печени, например, гемохроматоз, обусловленный потреблением алкоголя стеатоз, болезнь Вильсона, аутоиммунный гепатит и т.д., хотя эти состояния могут быть выявлены и другими, неинвазивными методами[42-45]. Значение проведения биопсии печени перед назначением лечения ВГС-инфекции продолжает обсуждаться[42-45]. Полемика по этому поводу, возможно, менее оправдана, если речь идет о пациентах, коинфицированных ВГС и ВИЧ, у которых частота выраженного фиброза печени намного выше, чем у пациентов с моноинфекцией ВГС (таблица 2)[46-49].  A priori лечение ВГС-инфекции будет почти всегда оправдано, учитывая распространенность гистологических изменений в печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС[50]. Более того, примерно у половины пациентов, коинфицированных ВГС и ВИЧ, может неожиданно определяться цирроз или стадия, предшествующая циррозу[46-48]. Основным прогностическим фактором продвинутых стадий цирроза оказалась рассчитанная продолжительность ВГС-инфекции[48]. В среднем примерно у половины пациентов будет развиваться цирроз через 25 лет после инфицирования ВГС. Если считать, что средний возраст пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ на сегодняшний день составляет 40 лет и что в большинстве они являются бывшими потребителями инъекционных наркотиков, начавших обменивать иглы, когда им было в среднем 20 лет, можно ожидать, что у многих из них в настоящее время будет определяться выраженный фиброз печени. Следовательно, если не проводить лечения, то быстрый рост осложнений со стороны печени у ВИЧ-инфицированных пациентов должен наблюдаться в следующее десятилетие[51,52].

Таблица 2. Стадия фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С в соответствии с ВИЧ-статусом

Защитники проведения биопсии печени до начала лечения хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов аргументируют это тем, что побочные эффекты, риск взаимодействия с антиретровирусными препаратами и относительно низкая эффективность современных методов лечения ВГС-инфекции в этой популяции являются основными ограничениями. По их мнению, лечение оправдано только у тех пациентов, которые в нем нуждается по гистологическим показателям. Но, учитывая динамичность процесса поражения печени и повышение скорости прогрессирования фиброза у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ [53,54], сторонники этой точки зрения должны помнить, что если лечение не предлагается пациентам  без признаков или с минимальными признаками фиброза, то биопсия печени должна проводиться повторно с интервалом в 2–3 года. Однако такое решение вызовет возражения со стороны многих пациентов и может существенно повысить затраты. Недавно проведенный анализ этой проблемы показал экономическую эффективность лечения пациентов со смешанной инфекцией [55].

Рекомендации комитета

У пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС значение биопсии печени для принятия решения о лечении неоднозначно. Если у данного пациента имеются все показания для терапии ВГС-инфекции, то его отказ от биопсии или какие-либо другие затруднения не должны служить препятствием этому, учитывая быстрое прогрессирование в конечную стадию заболевания печени у коинфицированных пациентов. При наличии данных о гистологии у пациентов, инфицированных генотипами ВГС 1 или 4, лечение может быть отсрочено, если отсутствуют признаки фиброза (F0) или пациент с F1 согласен через некоторое время на вторую биопсию. У пациентов с нормальными уровнями трансаминаз биопсию печени не следует производить до назначения терапии. КАТЕГОРИЯ: C.III

Лечение хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов

Обоснование

Данные промежуточного анализа крупных продолжающихся клинических исследований и нескольких уже завершенных работ показывают, что даже при использовании нового пег-ИНФ с рибавирином частота ответа на лечение ВГС-инфекции ниже у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ (таблица 3)[56-62]. В целом частота устойчивого ответа находится в пределах 20–35%; это составляет приблизительно половину от уровня, который наблюдается у ВИЧ-отрицательных пациентов[63,64]. Необходимо отметить, что как ранний вирусологический, так и конечный ответ на лечение намного ниже у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС. Кроме того, чаще наблюдаются рецидивы[57,62].

Таблица 3. Ответ на комбинацию пег-ИНФ и рибавирина у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ. ВГС, вирус гепатита С; УО, устойчивый ответ.

Возможны разные причины неудачного лечения ВГС-инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией (таблица 4). Поскольку и пег-ИНФ и рибавирин действуют (хотя бы частично) как иммуномодуляторы, тонкие иммунные нарушения, связанные с ВИЧ-инфекцией, могут отрицательно сказываться на действии этих препаратов даже у получающих антиретровирусную терапию пациентов с высоким уровнем CD4 и неопределяемыми уровнями РНК ВГС в плазме.

Таблица 4. Факторы, влияющие на низкую частоту ответа на лечение ВГС-инфекции у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС. ВГС, вирус гепатита С.

  • Сниженная активность терапии ВГС-инфекции при наличии обусловленной ВИЧ-инфекцией дисфункции иммунной системы

  • Более продвинутая стадия фиброза печени

  • Более высокая частота стеатоза (алкоголь, нуклеозидные аналоги)

  • Неблагоприятные вирусологические характеристики ВГС-инфекции (высокие титры РНК ВГС)

  • Сниженный уровень очищения от РНК ВГС в начале лечения

  • Более частые рецидивы после прерывания лечения

  • Более высокая частота прерывания лечения, вызванная побочными эффектами

  • Более частое несоблюдение режима лечения

ВГС, вирус гепатита С.

Medscape ® www.medscape.com

Иcточник: AIDS, 2004

Кроме того, наблюдается высокая частота прерывания лечения ВГС-инфекции в исследованиях, проведенных с участием коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов: в некоторых случаях больше 25% включенных в иссследование[59-62]. Это может отражать более высокую частоту серьезных побочных эффектов в этой популяции по сравнению с ВИЧ-отрицательными пациентами, у которых этот показатель обычно не превышает 15%[63,64]. Но, возможно, это также свидетельствует о том, что некоторые специалисты по ВИЧ-инфекции не слишком хорошо знают, какой тактики надо придерживаться при появлении побочных эффектов лечения ВГС-инфекции. Таким образом, мероприятия по минимизации побочных эффектов с помощью предупреждающего симптоматического лечения и адекватное лечение осложнений являются определяющими для полного прохождения  курса лечения ВГС-инфекции у большинства пациентов.

Рекомендации комитета

В общем ответ на лечение ВГС-инфекции ниже у пациентов с коинфекцией ВИЧ. Частота устойчивого ответа составляет 40–60% у пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2 или 3, и ниже 25% у пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1 или 4. У пациентов с коинфекцией ВИЧ ранний вирусологический ответ ниже, а рецидивы чаще по сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС. Преимущества продолжительной терапии (больше шести месяцев при инфицировании генотипами 2 или 3, и больше 12 месяцев при инфицировании генотипами 1 или 4) у пациентов с ранним  вирусологическим ответом необходимо исследовать в клинических испытаниях. Кроме того, соблюдение режима лечения должно рассматриваться как решающий фактор достижения ответа на лечение и активно поддерживаться на протяжении всего периода терапии. КАТЕГОРИЯ: A.II

Наблюдение за ответом на лечение ВГС-инфекции у ВИЧ-положительных пациентов  

Обоснование

Почти у всех пациентов, у которых лечение в конечном счете приведет к очищению от ВГС, после начала терапии наблюдается ранний вирусологический ответ[3,64]. Следовательно, при ранней оценке титров РНК ВГС в сыворотке или плазме после начала лечения можно выявить пациентов, в отношении которых более продолжительный курс лечения будет эффективным или не будет иметь смысла. У тех ВИЧ-отрицательных пациентов, у которых снижение уровней РНК ВГС превышает 2 log или достигает неoпределяемого уровня через 12 недель терапии, в конце концов будет достигнут устойчивый вирусологический ответ[64]. И наоборот, как правило, ни у одного из тех пациентов, у которых через 12 недель лечения уровень РНК ВГС снижается меньше чем на 2 log, не удается достичь этой цели. Следовательно, интерпретируя эти вирусологические критерии как показатель отсутствия ответа на лечение, терапия ВГС-инфекции может быть прервана через 12 недель[3]. Соблюдение этого принципа при проведении терапии ВГС-инфекции позволит избежать побочных эффектов и необоснованных затрат у пациентов, не имеющих шансов на излечение. Для пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС эти аргументы еще более существенны, поскольку взаимодействия между антиретровирусными препаратами и препаратами для лечения ВГС-инфекции наблюдаются часто, а вероятность нарушения режима лечения при приеме такого большого количества лекарств весьма велика.

Изучение кинетики подтверждает, что при наличии сопутствующей ВИЧ-инфекции очищение от ВГС после начала терапии ИНФ может происходить в более поздние сроки[65] (рис. 1a). Следовательно, имеются сомнения относительно пригодности принципа снижения РНК ВГС через 12 недель на 2 log для пациентов, коинфицированных ВГС и ВИЧ. Однако предварительные данные свидетельствуют о том, что, несмотря на более медленное снижение уровня РНК ВГС, отмеченное у ВИЧ-инфицированных пациентов после начала терапии ВГС-инфекции, все пациенты, у которых был достигнут устойчивый, вирусологический ответ, продемонстрировали снижение РНК ВГС больше чем на 2 log через 12 недель лечения[66]. Следовательно, принципы проведения терапии ВГС-инфекции у ВИЧ-положительных пациентов также применимы к пациентам с коинфекцией ВИЧ (рис. 2). Но пациенты с высоким уровнем нагрузки ВГС сначала могут давать хороший вирусологический ответ на лечение, через 24 недели виремия у них продолжает определяться, но очищение от ВГС происходит значительно позже[67]. Эта подгруппа составляет менее 3% пациентов с моноинфекцией ВГС, хотя может быть больше среди пациентов с коинфекцией ВИЧ, у которых более высокие исходные титры РНК ВГС встречаются часто и описано более медленное снижение РНК ВГС в ответ на лечение[33].

aУ пациентов с высокими исходными уровнями нагрузки ВГС при снижении РНК ВГС больше чем на 2 log через 12 недель лечения; лечение может быть продолжено после 24 недели, несмотря на определяемый уровень виремии в этот момент.

bУчитывая более высокую частоту рецидивов при сочетании ВГС и ВИЧ, у пациентов, демонстрирующих хороший вирусологический ответ на ранних стадиях лечения и хорошо переносящих лечение ВГС-инфекции, необходимо рассмотреть продление терапии на срок свыше шести месяцев (генотипы ВГС 2 или 3) или свыше 12 месяцев (генотипы ВГС 1 или 4).  

Существует вторая фаза очищения от РНК ВГС у пациентов, получающих продолжительную терапию ВГС-инфекции, которая связана с устойчивым разрушением инфицированных клеток (гепатоцитов)[68,69]. Замедление разрушения при сочетании с ВИЧ-инфекцией (см. рис. 1б) может объяснить, почему при раннем прерывании лечения возможна более высокая частота рецидивов у пациентов с выраженным вирусологическим ответом. Недавно полученные данные подтверждают это и указывают на необходимость еще раз вернуться к вопросу, насколько должна быть продолжена терапия ВГС-инфекции у пациентов с ранним вирусологическим ответом, коинфицированных ВИЧ и ВГС[57,66]. Это наблюдение особенно важно для инфекции, вызванной ВГС генотипа 3, поскольку рецидивы  при наличии этого генотипа у ВИЧ-отрицательных пациентов встречаются редко, но наблюдаются у трети пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, получающих лечение ВГС-инфекции только в течение шести месяцев – срока, который рекомендуется для ВИЧ-отрицательных пациентов[3]. Необходимы дальнейшие исследования вопроса об увеличении продолжительности терапии ВГС-инфекции (например, до 12 месяцев при инфицировании ВГС генотипов 2 или 3 и до 18 месяцев при инфицировании ВГС генотипов 1 или 4) у пациентов  с ранним вирусологическим ответом на лечение. Эти исследования позволят определить, может ли такая стратегия снизить частоту рецидивов у таких больных.

В недавно появившихся сообщениях показано, что у пациентов с моноинфекцией ВГС, у которых не происходит очищения от РНК ВГС при лечении ВГС-инфекции, может быть более успешной продолжительная терапия одним ИНФ[70-72]. Поддерживающая терапия ИНФ может обеспечивать гистологическое улучшение и даже снижать риск развития гепатоклеточной карциномы; в настоящее время альтернативная возможность применения этой стратегии исследуется в крупных испытаниях с участием пациентов, инфицированных только ВГС (HALT-C и EPIC). В дальнейшем необходимо исследование возможности применения этой стратегии у некоторых пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, пациентов с продвинутой стадией фиброза и без вирусологического ответа на лечение ВГС-инфекции. Использование более низких доз пег-ИНФ (вдвое меньше рекомендованной для терапии первого выбора) может повысить толерантность и облегчить длительное применение этого препарата.

Рекомендации комитета

Ранний вирусологический ответ на терапию ВГС-инфекции является прогностическим признаком развития устойчивого ответа у коинфицированных ВИЧ пациентов точно так же, как и у пациентов с моноинфекцией ВГС. Более того, оценка ответа на раннем этапе для решения о лечении так же приемлема у коинфицированных пациентов. Только пациенты, в сыворотке которых уровни РНК ВГС снижаются больше чем на 2 log через 12 недель терапии, будут иметь шанс на развитие устойчивого ответа на лечение. Следовательно, у остальных лечение нужно прекратить. Это разумно еще и по причине риска токсичности при взаимодействии препаратов, использующихся для лечения ВГС-инфекции, и антиретровирусными препаратами. КАТЕГОРИЯ: C.II

Лечебная тактика при побочных эффектах лечения ВГС-инфекции у ВИЧ-положительных пациентов

Обоснование

Побочные эффекты препаратов, использующихся для лечения ВГС-инфекции, встречаются часто, и их можно разделить на пять основных категорий: гриппоподобные симптомы (головная боль, повышение температуры, астения, миалгии, снижение аппетита); гематологические нарушения (главным образом анемия); неврологические и психические нарушения (депрессия, раздражительность, бессонница); желудочно-кишечные симптомы (тошнота, диарея) и воспаление в месте инъекции. В более редких случаях могут развиваться другие побочные эффекты, такие как алопеция и дисфункция щитовидной железы[3,73]. В среднем побочные эффекты приводят к прекращению лечения приблизительно у 15% пациентов и уменьшению дозы пег-ИНФ или рибавирина еще у 20–25% пациентов с моноинфекцией ВГС[63,64]. Более высокая частота прекращения лечения наблюдалась в некоторых исследованиях с участием коинфицированных ВИЧ пациентов[59-62]. Недостаточно квалифицированная оценка побочных эффектов, связанных с лечением ВГС-инфекции, со стороны врачей, а также неполная информация, касающаяся побочных эффектов, предоставляемая пациентам, в одинаковой мере могут объяснять высокую частоту прерывания лечения. Следовательно, эти моменты требуют тщательного исследования.

Гематологические нарушения могут быть вызваны как пег-ИНФ, так и рибавирином. Анемия, вызванная рибавирином, обычно слабо выражена, является результатом внесосудистого гемолиза и сопровождается повышением числа ретикулоцитов. Хотя частоту случаев анемии может снизить уменьшение дозировки рибавирина, использование у таких пациентов рекомбинантного эритропоэтина оказалось многообещающим[74]. Можно посоветовать использование добавок фолиевой кислоты. Во всех других случаях, если уровень гемоглобина падает ниже 10 г на/дл, доза рибавирина должна быть снижена вдвое, а при снижении уровня гемоглобина ниже 8,5 г/дл рибавирин необходимо отменить. Однако применение рибавирина является определяющим моментом для достижения более высокой частоты устойчивого ответа на лечение, в частности, у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1[63], поэтому заслуживают одобрения всяческие попытки оставить пациента на адекватных дозировках рибавирина (например, используя рекомбинантный эритропоэтин).

При использовании пег-ИНФ может наблюдаться лейкопения, особенно нейтропения, и реже лимфоцитопения. Тем не менее пациентов необходимо информировать о риске снижения числа клеток CD4[35,37,38]. В большинстве случаев пег-ИНФ влияет на абсолютное число CD4, а не на процентное содержание этих клеток. Более того, уровень CD4 возвращается к исходному после прекращения лечения ИНФ[75]. Что касается нейтропении, то можно использовать для лечения такие факторы роста, как гранулоцит-колониестимулирующий фактор, что в конечном счете предпочтительнее, чем снижение дозировок пег-ИНФ, особенно у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1.

Рекомендации комитета

Лечение ВГС-инфекции в большинстве случаев вызывает повышение температуры, недомогание, астению, депрессию и т.п. Пациентов необходимо заранее проинформировать о возможности развития таких побочных эффектов, способах их предупреждения и лечения (парацетамол при гриппоподобных симптомах и т.д.). Лечение депрессии необходимо обсудить сразу же, как только начинают развиваться симптомы. Пег-ИНФ может вызывать значительное снижение числа Т-клеток CD4 и нейтропению, уровни которых восстанавливаются после прекращения лечения. Рибавирин может вызывать анемию в первые 12 недель лечения. Врачи должны расширять свои знания в области выявления и лечения таких побочных эффектов и стараться как можно дольше лечить пациентов по установленной схеме, пока не начинают развиваться серьезные побочные эффекты. КАТЕГОРИЯ: A.I

Токсичность, вызванная лекарственными взаимодействиями между антиретровирусными препаратами и препаратами, использующимися для лечения ВГС-инфекции. Как ее избежать?

Обоснование

Поскольку анемия является частым побочным эффектом рибавирина, необходимо уделять особое внимание пациентам, принимающим зидовудин, который, как известно, тоже вызывает снижение гемоглобина. У пациентов с анемией, вызванной зидовудином, этот препарат следует отменить до назначения рибавирина. Альтернативой является тщательный контроль уровня гемоглобина в течение первых шести недель лечения.

Повреждение митохондрий является результатом ингибирования митохондриальной гамма-полимеразы нуклеозидными аналогами[76,77]. Рибавирин может повышать внутриклеточные концентрации фосфорилированных метаболитов диданозина, результатом чего может быть повышение риска развития токсичности[78-80]. Сообщалось о нескольких случаях панкреатита или молочнокислого ацидоза, и Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration) выпустило специальное предупреждение о риске одновременного применения рибавирина и диданозина. Следовательно,  пациентам, которые начинают принимать рибавирин, необходимо избегать применения диданозина. Альтернативой является тщательный контроль лактатов и амилазы в сыворотке, а пациенты должны быть проинформированы заранее о всех симптомах, которые могут быть связаны с молочнокислым ацидозом (дискомфорт в области живота, повышение температуры, недомогание, тошнота, рвота). В исследовании APRICOT у таких пациентов также была выявлена роль ставудина в развитии молочнокислого ацидоза, хотя и с меньшей частотой[81].

Совсем недавно сообщалось о случаях декомпенсации функции печени (часть их них со смертельным исходом) у пациентов, получавших рибавирин с диданозином[81,82]. У всех этих пациентов был цирроз, и гипотетически действие диданозина и рибавирина было синергическим, вызывая печеночную недостаточность. Следовательно, одновременное назначение диданозина и рибавирина должно быть противопоказано пациентам с продвинутой стадией фиброза печени.

И наконец, в некоторых исследованиях было обнаружено, что рибавирин может потенциировать потерю подкожной жировой ткани, если он используется вместе с некоторыми нуклеозидными аналогами, в основном ставудином[83]. В этих случаях выраженная потеря веса, стимулирующая прогрессирование липоатрофии, может быть еще одним характерным побочным эффектом в результате взаимодействия рибавирина и антиретровирусных препаратов.

Пациентов необходимо информировать заранее о риске развития этого осложнения и, если это возможно, назначать препараты, имеющие менее выраженное липодистрофическое действие.

Рекомендации комитета

Взаимоотношения между антиретровирусными препаратами и рибавирином могут быть опасными. Учитывая более высокий риск развития панкреатита и молочнокислого ацидоза у всех получающих лечение пациентов, а также у пациентов с декомпенсированным циррозом, необходимо избегать назначения диданозина одновременно с рибавирином. С другой стороны, необходимо с предосторожностью использовать зидовудин, если пациент получает рибавирин, поскольку оба этих препарата могут вызывать анемию. Необходимо предупредить пациентов о возможности выраженной потери веса, которая может симулировать быстрое прогрессирование липоатрофии, вероятно, как результат потенциирования повреждения митохондрий в подкожной жировой ткани при приеме рибавирина и некоторых нуклеозидных аналогов. КАТЕГОРИЯ: A.II

Гепатотоксичность антиретровирусных препаратов

Обоснование

Повышение печеночных ферментов 3-й или 4-й степени наблюдается в среднем у 5–10% пациентов, начинающих принимать антиретровирусные препараты по тройной схеме[84]. Уровень значительно выше у пациентов с имеющимся хроническим гепатитом С[85-98]. Более того, прием некоторых препаратов (например, полных доз невирапина и ритонавира) может вызывать гепатотоксичность чаще, чем прием других препаратов[84,95,97,98]. Следовательно, необходимы тщательные исследования функции печени у пациентов, которые начинают принимать антиретровирусные препараты, особенно если некоторые их тех препаратов, о которых упоминалось выше, назначаются пациентам с хроническим гепатитом С. Кумулятивная токсичность может объяснять постоянное повышение уровня печеночных ферментов при использовании некоторых препаратов. Если такая кумулятивная токсичность не наблюдается сразу же после начала лечения, она может проявляться позже, часто через шесть месяцев лечения. Это явление наблюдалось с такими препаратами, как невирапин[95,97-99].

Повышение уровней печеночных ферментов после антиретровирусной терапии может быть связано не с прямым вредным воздействием использующегося препарата или препаратов, а с другими механизмами. В ряде случаев это может быть феномен восстановления иммунитета и реакция гиперчувствительности[100]. У пациентов с низким уровнем клеток CD4 или высокими титрами РНК ВИЧ эффективная терапия ВГС-инфекции может повышать иммунные реакции до такой степени, когда клетки печени, содержащие антигены ВГС, могут распознаваться и разрушаться с большой интенсивностью. До тех пор, пока у пациента не проявляются симптомы и уровни трансаминаз не превышают норму больше чем в 10 раз (степень токсичности 4), лечение можно продолжать при условии тщательного контроля лабораторных показателей, поскольку в большинстве случаев наблюдается нормализация уровня печеночных ферментов[101]. Такие эпизоды связанного с иммунными реакциями гепатита чрезвычайно редки[102]. С другой стороны, более генерализованные аллергические реакции могут развиваться через короткий промежуток времени после начала применения невирапина, абакавира или ампренавира, сопровождаясь повышением уровня печеночных ферментов[100]. При этом показано, что наличие хронического гепатита С не играет роли в развитии этого феномена[99].

Гепатотоксичность может также наблюдаться вследствие повреждения митохондрий у пациентов, получающих нуклеозидные аналоги, в частности ставудин и диданозин. В этих случаях часто наблюдаются гистологические признаки печеночного стеатоза, которые в большей степени распространены среди женщин и пациентов, страдающих ожирением[77,103-105].

Рекомендации комитета

Повышение уровня печеночных ферментов после начала антиретровирусной терапии встречается чаще у пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или C. Следовательно, у пациентов с коинфекцией препараты с более выраженной гепатотоксичностью (например, невирапин, ритонавир) необходимо использовать с осторожностью. У пациентов с симптомами или повышением уровня аминотрансфераз 4-й степени лечение необходимо прервать. В некоторых случаях феномен восстановления функции иммунной системы может приводить к повышению уровней трансаминаз после начала применения эффективных схем терапии ВИЧ-инфекции. Тщательное наблюдение за такими пациентами в течение первых недель после начала лечения даст возможность продолжать лечение, поскольку у таких пациентов наблюдается прогрессивное разрешение нарушений со стороны печени без прекращения терапии. КАТЕГОРИЯ: A.II

Трансплантация печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ

Обоснование

У ВИЧ-инфицированных пациентов с конечной стадией заболевания печени развиваются классические осложнения декомпенсированного цирроза, включая асцит, желтуху, желудочно-кишечные кровотечения, спонтанный перитонит и энцефалопатию. Единственный метод лечения, который можно использовать на этой стадии, это ортотопическая трансплантация печени (ОТП). До внедрения высокоактивной противоретровирусной терапии (ВААРТ) попытки использовать этот метод давали очень плохие результаты[106]. Было показано, что только у очень небольшого процента ВИЧ-положительных реципиентов пересаженные органы хорошо функционировали, но при этом у большинства пациентов наблюдалось ускоренное течение СПИДа. После внедрения ВААРТ показатели кратковременной выживаемости и выживаемости средней продолжительности у реципиентов печени улучшились. В настоящее время ВИЧ-инфекция не может скомпрометировать результаты трансплантации, поскольку после пересадки она контролируется с помощью ВААРТ.

В таблице 5 суммированы данные, касающиеся ОТП у ВИЧ-инфицированных пациентов в эру ВААРТ[106-116]. Хотя информация об этих случаях поступала из разных медицинских учреждений, критерии, которые использовались для проведения трансплантации печени, были одинаковыми. Как правило, в анамнезе у кандидатов на трансплантацию не было оппортунистических инфекций, на фоне ВААРТ уровень клеток CD4 был выше 100 на мкл, а РНК ВИЧ в плазме не обнаруживалась.  В других случаях, если у пациентов определялась виремия, у них имелся доступ к эффективному лечению в период после трансплантации. По крайней мере у 17 пациентов, которым была произведена ОТП, диагностирована конечная стадия заболевания печени, обусловленная хроническим гепатитом С, и 12 (70%) из них оставались живы, причем некоторые из них в течение двух лет. В одной из самых крупных серий исследований, проведенных Roland et al.[114], в 18 случаях ОТП у ВИЧ-положительных пациентов уровень выживаемости до одного года был сходен с данными Объединенного банка органов (United Network for Organ Sharing,  UNOS), 92% и 87,9% соответственно. Сходный уровень был обнаружен и для выживаемости трансплантата, 83% и 81,4%. Совсем недавно эти данные были подтверждены (выживаемость до трех лет)[116].

Таблица 5. Трансплантация печени у коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов в эру высокоэффективной противоретровирусной терапии

Имеющуюся информацию можно суммировать по следующим пунктам: (а) Риск оппортунистических инфекций в период после трансплантации очень низкий, если уровень репликации ВИЧ эффективно контролируется с помощью ВААРТ, позволяющей добиться в большинстве случаев неопределяемого уровня вирусной нагрузки. Более того, число клеток CD4 остается стабильным или даже увеличивается на фоне ВААРТ. Следовательно, использование стандартной иммуносупрессивной терапии у пациентов с хорошо контролируемой ВИЧ-инфекцией не повышает их чувствительность к оппортунистическим инфекциям или злокачественным заболеваниям. (б) Циклоспорин и такролимус могут подавлять репликацию ВИЧ in vitro, а  микофенолат моветил может потенциировать антивирусную активность абакавира. Преимущества этих взаимоотношений в настоящее время изучаются. (в) Существуют важные фармакокинетические взаимодействия между некоторыми антиретровирусными препаратами - ингибиторами протеазы (ИП) и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, а также иммунодепрессантами, главным образом цефалоспорином и такролимусом. ИП могут повышать уровни цефалоспорина и такролимуса, в то время как ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут снижать их уровень путем противоположного эффекта в отношении цитохрома p450. Эти взаимодействия могут в ряде случаев вызывать острое отторжение у пациентов, которые прекратили принимать ИП, но продолжали принимать ингибиторы кальциневрина. Контроль терапевтического действия иммунодепрессантов обязателен при приеме антиретровирусных препаратов. (г) Гепатотоксичность, ассоциированная с ВААРТ, может также наблюдаться у реципиентов печени, поэтому функция печени должна строго контролироваться. (д) Рецидив ВГС-инфекции наблюдается очень часто после ОТП и приводит к циррозу приблизительно в 20% случаев в течение пяти лет. Быстрое прогрессирование связанного с ВГС заболевания печени у ВИЧ-инфицированных реципиентов остается главной проблемой и основной причиной сокращения ожидаемой продолжительности жизни у таких пациентов. Стандартная терапия ВГС-инфекции должна назначаться по возможности как можно раньше (через 1–3 месяца после ОТП) в соответствии с рекомендациями, представленными в пункте 3. Кроме того, необходимо использовать и другие подходы, такие как лечение до хирургического вмешательства (например, использование короткого курса ИНФ при живом доноре); и (е) Поскольку выживаемость пациентов с коинфекцией ВИЧ, внесенных в лист ожидания, ниже, чем у пациентов с моноинфекцией ВГС, в основе стратегии должно лежать более быстрое проведение трансплантации печени у таких пациентов.

Рекомендации комитета

Все ВИЧ-инфицированные пациенты с конечной стадией заболевания печени в результате ВГС-инфекции должны считаться кандидатами на трансплантацию печени до тех пор, пока у них не развивается продвинутая стадия ВИЧ-инфекции. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом (<100 клеток CD4  на мкл) первостепенной задачей является контроль репликации ВИЧ и восстановление функции иммунной системы. Оценка до- и послеоперационной тактики у ВИЧ-положительных кандидатов на ОТП должна проводиться междисциплинарной командой, включающей гепатолога, инфекциониста, хирурга, психолога, социальных работников и специалистов по детоксикации при алкогольной, героиновой и кокаиновой зависимости. Число клеток CD4 у ВИЧ-положительных кандидатов должно быть выше 100 клеток на мкл, а уровни ВИЧ-РНК в плазме - ниже 200 копий на мл или достигать неопределяемого уровня при использовании оптимальных эффективных схем лечения после трансплантации. Кроме того, они должны воздерживаться от употребления алкоголя и незаконных наркотиков по крайней мере в течение шести месяцев. Пациенты с хорошим иммунологическим ответом на ВААРТ, но с обусловленными СПИДом оппортунистическими инфекциями или новообразованиями (включая саркому Капоши, цервикальную карциному и анальную плоскоклеточную карциному) в анамнезе требуют особого внимания в связи с повышенным риском рецидивов этих заболеваний при использовании иммунодепрессантов. КАТЕГОРИЯ: B.II.

Библиография

  1. Sulkowski M, Thomas D. Hepatitis C in the HIV-infected person. Ann Intern Med 2003, 138:197-207.

  2. Soriano V, García-Samaniego J, Rodríguez-Rosado R, González J, Pedreira J. Hepatitis C and HIV infection: biological. Clinical, and therapeutic implications. J Hepatol 1999, 31 (Suppl. 1):119-123.

  3. National Institutes of Health. NIH Consensus Development Conference Statement: management of hepatitis C. Gastroenterology 2002, 123:2082-2099.

  4. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, Hatzakis A, Cacoub P, Katlama C, et al. Care of patients with chronic hepatitis C and HIV co-infection: recommendations from the HIV-HCV International Panel. AIDS 2002, 16:813-828.

  5. Yeni P, Hammer S, Carpenter C, Cooper D, Fischl M, Gatell J, et al. Antiretroviral treatment for adult HIV infection in 2002: updated recommendations of the IAS - USA Panel. JAMA 2002, 288:222-235.

  6. Kish M. Guide to development of practice guidelines. Clin Infect Dis 2001, 32:851-854.

  7. Daar E, Lynn H, Donfield S. HCV load is associated with HIV-1 disease progression in hemophiliacs. J Infect Dis 2001, 183: 589-595.

  8. Di Campli C. Evaluation of recent thymic emigrants (TRECs) in patients affected by HCV chronic hepatitis. J Hepatol 2002, 36 (Suppl 1):222.

  9. Laskus T, Radkowski M, Piasek A, Nowicki M, Horban A, Cianciara J, et al. HCV in lymphoid cells of patients coinfected with HIV-1: evidence of active replication in monocytes/macrophages and lymphocytes. J Infect Dis 2000, 181:442-448.

  10. Llibre JM, García E, Aloy A, Valls J. HCV infection and progression of infection due to HIV. Clin Infect Dis 1993, 16:182.

  11. Quan C, Krajden M, Grigoriew G, Salit I. HCV infection in patients with HIV. Clin Infect Dis 1993, 17:117-119.

  12. Wright TL, Hollender H, Puo X. Hepatitis C in HIV-infected patients with and without AIDS, prevalence and relation ship to patients survival. Hepatology 1994, 20:1152-1158.

  13. Dorrucci M, Pezzotti P, Phillips A, Cozzi-Lepri A, Rezza G. Coinfection of HCV with HIV and progression to AIDS. J Infect Dis 1995, 172:1503-1508.

  14. Sabin C, Telfer P, Phillips A, Bhagani S, Lee C. The association between HCV genotype and HIV disease progression in a cohort of hemophiliacs. J Infect Dis 1997, 175:164-168.

  15. Piroth L, Duong M, Quantin C. Does HCV co-infection accelerate clinical and immunological evolution of HIV-infected patients? AIDS 1998, 12:381-388.

  16. Lesens O, Deschenes M, Steben M, Belanger G, Tsouks C. Hepatitis C virus is related to progressive liver disease in HIV-positive hemophiliacs and should be treated as an opportunistic infection. J Infect Dis 1999, 179:1254-1258.

  17. Piroth L, Grappin M, Cuzin L. HCV coinfection is a negative prognostic factor for clinical evolution in HIV-positive patients. J Viral Hepatitis 2000, 7:302-308.

  18. Haydon G, Flegg P, Blair C, Brettle R, Burns S, Hayes P. The impact of chronic hepatitis C virus infection on HIV disease and progression in intravenous drug users. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998, 10:485-489.

  19. Staples C, Rimland D, Dudas D. Hepatitis C in the HAVACS: the effect of coinfection on survival. Clin Infect Dis 1999, 29: 150-154.

  20. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, Grob P, Perrin L, Furrer H, et al. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and HCV coinfections. Lancet 2000, 356:1800-1805.

  21. Soriano V, Martín JC, González-Lahoz J. HIV-1 progression in hepatitis C-infected drug users. Lancet 2001, 357:1361-1362.

  22. Chung R, Evans S, Yang Y, Theodore D, Valdez H, Clark R, et al. Immune recovery is associated with persistent rise in HCV RNA, infrequent liver test flares, and is not impaired by HCV in co-infected subjects. AIDS 2002, 16:1915-1923.

  23. Moreno S, Moreno A, Dronda F. Immune recovery during antiretroviral therapy in patients infected with HIV-1 and HCV coinfection: a cohort study. In: 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 2002 [Abstract 638-M].

  24. Sulkowski M, Moore R, Mehta S, Chaisson R, Thomas D. Hepatitis C and progression of HIV disease. JAMA 2002, 288:199-206.

  25. De Luca A, Bugarini R, Lepri A. Coinfection with hepatitis viruses and outcome of initial antiretroviral regimens in previously naïve HIV-infected subjects. Arch Intern Med 2002, 162:2125-2132.

  26. Macías J, Melguizo I, Fernández-Rivera F. Mortality due to liver failure and impact on survival of hepatitis virus infections in HIV-infected patients receiving potent antiretroviral therapy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002, 21:775-781.

  27. Tedaldi E, Baker R, Moorman A, Alzola C, Furher J, McCabe R, et al. Influence of coinfection with HCV on morbidity and mortality due to HIV infection in the era of HAART. Clin Infect Dis 2003, 36:363-367.

  28. Darby S, Ewart D, Giangrande P. Mortality form liver cancer and liver disease in hemophiliac men and boys in UK given blood products contaminated with hepatitis C. Lancet 1997, 350:1425-1431.

  29. Soriano V, Kirk O, Antunes F, Ludgren J. The influence of hepatitis C on the prognosis of HIV: the EuroSIDA study. In: XIIIth International AIDS Conference. Durban, 2000 [Abstract ThOrB655].

  30. Klein C, Lalonde R, Suissa S. HCV coinfection is associated with increasing morbidity and mortality among HIV-infected patients. In: 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, 2001 [Abstract 569].

  31. Melvin E, Elsey E, Arnold J, Murphy R. The impact of co-infection with hepatitis C virus and HIV on tolerability of antiretroviral therapy. AIDS 2000, 14:463-465.

  32. Beld M, Penning M, van Putten M, van den Hoek A, Damen M, Klein M, et al. Low levels of HCV RNA in serum, plasma, and PBMCs of IDUs during long antibody-undetectble periods before seroconversion. Blood 1999, 94:1183-1191.

  33. Cribier B, Rey D, Schmitt C, Lang J, Kirn A, Stoll-Keller F. High hepatitis C viremia and impaired antibody response in patients coinfected with HIV. AIDS 1995, 9:1131-1136.

  34. George S, Gebhardt J, Klinzman D, Foster M, Patrick K, Schmidt W, et al. Hepatitis C viremia in HIV-infected individuals with negative HCV antibody tests. J Acquired Immune Defic Syndr 2002, 31:154-162.

  35. Soriano V, García-Samaniego J, Bravo R, González J, Castro A, Castilla J, et al. Interferon alpha for te treatment of chronic hepatitis C in patients infected with HIV. Hepatitis-HIV Spanish Study Group. Clin Infect Dis 1996, 23:585-591.

  36. Mauss S, Klinker H, Ulmer A, Willers R, Weissbrich B, Albrecht H, et al. Response to treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha in patients infected with HIV-1 is associated with higher CD4+ cell count. Infection 1998, 26:16-19.

  37. Vento S, Di Perri G, Cruciani M, Garofano T, Concia E, Bassetti D. Rapid decline of CD4+ cells after interferon treatment in HIV-1 infection. Lancet 1993, 341:958-959.

  38. Pesce A, Taillan B, Rosenthal E. Opportunistic infections and CD4 lymphocytopenia with interferon treatment in HIV-1 infected patients. Lancet 1993, 341:1597.

  39. Sylvestre D. Treating hepatitis C in methadone maintenance patients: an interim analysis. Drug Alcohol Depend 2002, 67:117-123.

  40. Backmund M, Meyer K, von Zielonka V, Eichenlaub D. Treatment of hepatitis C infection in injection drug users. Hepatology 2001, 34:188-193.

  41. Edlin B. Prevention and treatment of hepatitis C in injecting drug users. Hepatology 2002, 36 (Suppl.):210-219.

  42. Wong J, Bennett W, Koff R, Pauker S. Pre-treatment evaluation of chronic hepatitis C. Risks, benefits, and costs. JAMA 1998, 280:2088-2093.

  43. Spinzi G, Minoli G. To biopsy or not to biopsy. Hepatology 2001, 34:438-439.

  44. Andriulli A, Mangia A, Niro G, Caturelli E. To biopsy or not to biopsy. Hepatology 2001, 34:438.

  45. Dienstag J. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology 2002, 36 (Suppl.):152-160.

  46. Berenguer J, Miralles P, Di Martino B. Liver fibrosis in HIV-HIV patients candidates for anti-HCV therapy. In: 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, October 2002 [Abstract H-1276].

  47. Quereda C, Moreno S, Navas E. Features and biochemical markers of histological severity in HIV-HCV coinfected patients. In: 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, September 2002 [Abstract H-1722].

  48. Martín-Carbonero L, Soriano V, Benhamou Y, Puoti M, Rockstroh J, García-Samaniego J. Histological damage in liver biopsy specimens from 492 HIV-HCV co-infected patients: a European collaborative study. In: 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, 10-14 February 2003 [Abstract 830].

  49. Forns X, Ampurdanés X, Llovet J, Aponte J, Quintó L, Martínez-Bauer E, et al. Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model. Hepatology 2002, 36:986-992.

  50. Soriano V, Martín-Carbonero L, García-Samaniego J. Treatment of chronic hepatitis C virus infection: we must target the virus or liver fibrosis? AIDS 2003, 17:751-753.

  51. Gebo K, Fleishman J, Moore R. Recent trends in HIV-related hospitalizations by selected diagnoses: a 12-state study. In: 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, 10-14 February 2003 [Abstract 827].

  52. Fultz S, Justice A, Chang C, Butt A, Skanderson M, Rimland D, et al. Impact of hepatitis C, HIV, or both on survival in veterans in care before and after the introduction of HAART (1996). In: 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, 10-14 February 2003 [Abstract 828].

  53. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, Charlotte F, Azria F, Coutellier A, et al. Liver fibrosis progression in HIV and hepatitis C virus coinfected patients. Hepatology 1999, 30:1054-1058.

  54. Martínez-Sierra C, Arizcorreta A, Díaz F, Roldán R, Martín-Herrera L, Pérez-Guzman E, et al. Progression of chronic hepatitis C to liver fibrosis and cirrhosis in patients coinfected with HCV and HIV. Clin Infect Dis 2003, 36:491-498.

  55. Kuehne F, Bethe U, Freedberg K, Goldie S. Treatment for hepatitis C virus in HIV-infected patients: clinical benefits and cost-effectiveness. Arch Intern Med 2002, 162:2545-2556.

  56. Goelz J, Klausen G, Moll A. Efficacy and tolerance of therapy with IFN-alpha/RBV and pegIFN-alpha/RBV in HIV-/HCV- coinfected IVDUs. In: XIVth World AIDS Conference. Barcelona, Spain, 7-12 July 2002 [Abstract MoPeB3258].

  57. Pérez-Olmeda M, Núñez M, Romero M, Gonzalez J, Arribas J, Soriano V. Pegylated interferon alpha 2b plus ribavirin as therapy for chronic hepatitis C in HIV-infected patients. AIDS 2003, 17:1023-1028.

  58. Rockstroh J, Schulz C, Mauss S, Klausen G, Voigt E, Gölz J. Pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for hepatitis C in HIV-coinfected patients: 24 weeks results. In: XIVth World AIDS Conference. Barcelona, Spain, 7-12 July 2002 [Abstract WePeB6025].

  59. Perronne C, Carrat F, Bani S. RIBAVIC trial (ANRS HC02): a controlled randomized trial of pegylated-interferon alfa-2b plus ribavirin versus interferon alfa2b plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C in HIV co-infected patients: preliminary results. In: XIVth World AIDS Conference. Barcelona, Spain, 7-12 July 2002 [Abstract LbOr16].

  60. Hopkins S, Lyons F, Brannigan E, Mulcahy F, Bergin C. Tolerability of pegylated interferon and ribavirin in the HIV/HCV co-infected population. In: XIVth World AIDS Conference. Barcelona, Spain, 7-12 July 2002 [Abstract ThPeC7531].

  61. Chung R, Andersen J, Alston B. A randomized, controlled trial of pegylated interferon alpha 2a with RBV vs interferon alpha 2a with RBV for the treatment of chronic hepatitis C in HIV coinfection. In: 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 2002 [Abstract LB15].

  62. Cargnel A, Casella A, Angeli E, Gubertini G, Orlando G, De Luca P. Pegylated interferon alfa-2b (PEG-IFN) plus ribavirin versus PEG-IFN for the treatment of HIV/HCV co-infected patients: an open, multicentre, randomized trial. In: Digestive Disease Week. San Francisco, 2002 [Abstract 115].

  63. Manns M, McHutchison J, Gordon S. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001, 358:958-965.

  64. Fried M, Shiffman M, Reddy R. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002, 347:975-982.

  65. Torriani F, Ribeiro R, Gilbert T. Early HCV viral dynamics in HIV/HCV-infected patients on HCV treatment. In: 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 2002 [Abstract 121].

  66. Pérez-Olmeda M, Martín-Carbonero L, Rios P, Núñez M, González-Lahoz J, Soriano V. Predictive value of early virological response (12 weeks) to pegylated interferon plus ribavirin in HIV-HCV coinfected patients. In: 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, February 2003 [Abstract 842].

  67. Buti M, Valdes A, Sanchez-Avila F, Esteban R, Lurie Y. Extending combination therapy with peginterferon alfa-2b plus ribavirin for genotype 1 chronic hepatitis C late responders: a report of 9 cases. Hepatology 2003, 37:1226-1227.

  68. Neumann A, Lam N, Dahari H, Gretch D, Wiley T, Layden T, et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon alpha therapy. Science 1998, 282:103-107.

  69. Pawlotsky JM. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C. Hepatology 2002, 36 (Suppl.):65-73.

  70. Alri L, Duffaut M, Selves J. Maintenance therapy with gradual reduction of the interferon dose over one year improves histological response in patients with chronic hepatitis C with biochemical response: results of a randomized trial. J Hepatol 2001, 35:272-278.

  71. Camma C, Giunta M, Andreone P, Craxi A. Interferon and prevention of hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: an evidence-based approach. J Hepatol 2001, 34:593-602.

  72. Yoshida H, Arakawa Y, Sata M, Nishiguchi S, Yano M, Fujiyama S, et al. Interferon therapy prolongs life expectancy among chronic hepatitis C patients. Gastroenterology 2002, 123:483-491.

  73. Fried M. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology 2002, 36 (Suppl.):237-244.

  74. Dieterich D. Treatment of hepatitis C and anemia in HIV-infected patients. J Infect Dis 2002, 185 (Suppl. 2):128-137.

  75. Soriano V, Bravo R, García-Samaniego J, González J, Odriozola P, Arroyo E, et al. CD4+ T-lymphocytopenia in HIV-infected patients receiving interferon therapy for chronic hepatitis C. AIDS 1994, 8:1621-1622.

  76. Brinkman K, Smeitink J, Romijn J, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999, 354:1112-1115.

  77. Moyle G. Hyperlactatemia and lactic acidosis during antiretroviral therapy: causes, management and possible etiologies. AIDS Rev 2001, 3:150-156.

  78. Lafeuillade A, Hittinger G, Chapadaud S. Increased mitochondrial toxicity with ribavirin in HIV/HCV coinfection. Lancet 2001, 357:280-281.

  79. Kakuda T, Brinkman K. Mitochondrial toxic effects of ribavirin. Lancet 2001, 357:1803.

  80. Salmon-Ceron D, Chauvelot-Moachon L, Abad S, Silbermann B, Sogni P. Mitochondrial toxic effects of ribavirin. Lancet 2001, 357:1803.

  81. Mauss S, Larrey D, Valenti W. Risk factors for hepatic decompensation in cirrhotic patients with HIV-HCV coinfection treated with PEG interferon or interferon and ribavirin or placebo. In: Sixth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. Glasgow, November 2002 [Abstract PL12.4].

  82. Perrone C, Carrat F, Banisadr F, Morand P, Lunel F, Rosenthal E, et al. ANRS HC02-RIBAVIC: a randomised controlled trial of pegylated interferon alfa-2b plus ribavirin versus interferon alfa-2b plus ribavirin as primary treatment of chronic hepatitis C in HIV-coinfected patients. Hepatology 2002, 36: 283A.

  83. García-Benayas T, Blanco F, Soriano V. Weight loss in HIV-infected patients. N Engl J Med 2002, 347:1287-1288.

  84. Bonnet F, Lawson-Ayayi S, Thiebaut R. A cohort study of nevirapine tolerance in clinical practice: French Aquitaine Cohort, 1997-1999. Clin Infect Dis 2002, 35:1231-1237.

  85. Rodriguez-Rosado R, García-Samaniego J, Soriano V. Hepatotoxicity after introduction of highly active antiretroviral therapy. AIDS 1998, 12:1256.

  86. Saves M, Vandentorren S, Daucourt V. Severe hepatic cytolysis: incidence and risk factors in patients treated by antiretroviral combinations. Aquitaine Cohort, France, 1996-1998. AIDS 1999, 13:F115-F121.

  87. Sulkowski M, Thomas D, Chaisson R, Moore R. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000, 283:74-80.

  88. Den Brinker M, Wit F, Wertheim-van Dillen P. Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infection. AIDS 2000, 14: 2895-2902.

  89. Saves M, Raffi F, Clevenbergh P, Marchou B, Waldner-Combernoux A, Morlat P, et al. Hepatitis B or hepatitis C virus infection is a risk factor for severe hepatic cytolysis after initiation of a protease inhibitor-contained antiretroviral regimen in HIV- infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44: 3451-3455.

  90. Núñez M, Lana R, Mendoza JL, Martín-Carbonero L, Soriano V. Risk factors for severe liver toxicity following the introduction of HAART. J Acquired Immune Defic Syndr 2001, 27:426-431.

  91. Bonfanti P, Landonio S, Ricci E. Risk factors for hepatotoxicity in patients treated with highly active antiretroviral therapy. J Acquired Immune Defic Syndr 2001, 27:316-318.

  92. D'Arminio Monforte A, Bugarini R, Pezzotti P. Low frequency of severe hepatotoxicity and association with HCV coinfection in HIV-positive patients treated with HAART. J Acquired Immune Defic Syndr 2001, 28:114-23.

  93. Aceti A, Pasquazzi C, Zechini B, De Bac C, and the LIVERHAART Group. Hepatotoxicity development during antiretroviral therapy containing protease inhibitors in patients with HIV. The role of hepatitis B and C virus infection. J Acquired Immune Defic Syndr 2002, 29:41-48.

  94. Wit F, Weverling G, Weel J, Jurrians S, Lange J. Incidence and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy. J Infect Dis 2002, 186:23-31.

  95. Martínez E, Blanco J, Arnáiz J, Gatell J. Hepatotoxicity in HIV-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2001, 15:1261-1268.

  96. Palmon R, Koo B, Shoultz D, Dieterich D. Lack of hepatotoxicity associated with nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. J Acquired Immune Defic Syndr 2002, 29:340-345.

  97. Sulkowski M, Thomas D, Mehta S, Chaisson R, Moore R. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002, 35:182-189.

  98. Martín-Carbonero L, Núñez M, González-Lahoz J, Soriano V. Incidence of liver injury after beginning antiretroviral therapy with efavirenz or nevirapine. HIV Clin Trials 2003, 4:115-120.

  99. González de Requena D, Núñez M, Jiménez-Nácher I, Soriano V. Liver toxicity caused by nevirapine. AIDS 2002, 16:290-291.

  100. Kontorinis N, Dieterich D. Hepatotoxicity of antiretroviral drugs. AIDS Rev 2003, 5:36-43.

  101. Diaz B, Martín-Carbonero L, Perez-Olmeda M, Soriano V. Normalization of liver enzymes in an HIV-HCV coinfected patient after potent antiretroviral therapy. AIDS 2002, 16:1193.

  102. Martín-Carbonero L, Núñez M, Rios P, Perez-Olmeda M, Soriano V. Liver injury after beginning antiretroviral therapy in HIV/HCV co-infected patients is not related to immune reconstitution. AIDS 2002, 16:1423-1425.

  103. Lonergan J, Behling C, Pfander H, Hassanein T, Mathews W. Hyperlactatemia and hepatic abnormalities in 10 HIV-infected patients receiving nucleoside analogue combination regimens. Clin Infect Dis 2000, 31:162-166.

  104. Batisse D, van Huyen J, Piketty C, Gonzalez G, Karmochkine M, Weiss L, et al. Severe liver mitocondriopathy with normal liver histology and normal lactate levels in patients receiving nucleoside analogs. AIDS 2002, 16:2370-2371.

  105. Sutinen J, Kakkinen A, Westerbacka J, Seppala-Lindroos A, Vehkavaara S, Halavaara J, et al. Increased fat accumulation in the liver in HIV-infected patients with antiretroviral therapy-associated lipodystrophy. AIDS 2002, 16:2183-2193.

  106. Neff G, Jayaweera D, Tzakis A. Liver transplantation for HIV-infected patients with end-stage liver disease. Curr Opin Organ Transplant 2002, 7:114-123.

  107. Ragni M, Dodson S, Hunt S, Bontempo F, Fung J. Liver transplantation in a hemophilia patient with acquired immunodeficiency syndrome. Blood 1999, 93:1113.

  108. Gow P, Mutimer D. Liver transplantation for an HIV-positive patient in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2001, 15:291-292.

  109. Praschalias A, Pozniak A, Taylor C. Liver transplantation in adults coinfected with HIV. Transplantation 2001, 72:1684-1688.

  110. Boyd A, Taylor C, Norris S. Liver transplantation and HIV-A case series of 7 patients. In: 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, 4-8 February 2001 [Abstract 577].

  111. Bonham C, Dodson S, Ragni M, Costa G, Fung J. Liver transplantation of HIV positive patients in the era of HAART. In: American Society of Transplantation. Chicago 2001 [Abstract 1029].

  112. Didier S, Vittecoq D, Duclos-Vallee JC. Liver transplantation for HCV cirrhosis in HIV-HCV coinfected patients. Evaluation of antiretroviral toxicity and of HCV recurrence. Hepatology 2002, 36:231A.

  113. Radecke K, Miller M, Ross B, Treichel U, Gerken G. Short term outcome in five HIV infected patients with terminal liver disease after orthotopic liver transplantation. Hepatology 2002, 36:190-195.

  114. Roland M, Carlson L, Ragni M. Solid organ transplantation in HIV-infected recipients: 47 cases in the HAART era. In: XIVth International AIDS Conference. Barcelona, Spain, 7-12 July 2002 [Abstract MoOrB1060].

  115. Rafecas A, Rufi G, Fabregat J, Xiol X. Liver transplantation in a patient infected with HIV. Med Clin (Barc) 2002, 119:596.

  116. Ragni M, Belle S, Im K, Neff G, Roland M, Stock P, et al. Survival in HIV-infected liver transplant recipients. In: 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, 10-14 February 2003 [Abstract 155].

Информация о финансировании

Это исследование частично  было  проведено за счет гранта, полученного от AIES, Schering-Plough и RIS (Red project 173).

Vincent Sorianoa, Massimo Puotib, Mark Sulkowskic, Stefan Maussd, Patrice Cacoube, Antonietta Cargnelf, Douglas Dieterichg, Angelos Hatzakish, Jurgen RockstrohiaService of Infectious Diseases, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain; bClinica di Malattie Infettive e Tropicali, Spedali Civili, Brescia, Italy; cDivision of Infectious Diseases, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; dCenter for HIV and Hepatogastroenterology, Düsseldorf, Germany; eService de Medecine Interne, Hôpital de la Pitié-Salpetrière, Paris, France; fDivisione di Malattie Infettive, Ospedale Luigi Sacco, Milan, Italy; gDepartment of Medicine, The Mount Sinai Medical Center, New York, NY, USA; hDepartment of Hygiene and Epidemiology, Athens University Medical School, Athens, Greece; and iDepartment of Medicine, University of Bonn, Bonn, Germany

Vincent Sorianoa, Massimo Puotib, Mark Sulkowskic, Stefan Maussd, Patrice Cacoube, Antonietta Cargnelf, Douglas Dieterichg, Angelos Hatzakish, Jurgen RockstrohiaService of Infectious Diseases, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain; bClinica di Malattie Infettive e Tropicali, Spedali Civili, Brescia, Italy; cDivision of Infectious Diseases, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; dCenter for HIV and Hepatogastroenterology, Düsseldorf, Germany; eService de Medecine Interne, Hôpital de la Pitié-Salpetrière, Paris, France; fDivisione di Malattie Infettive, Ospedale Luigi Sacco, Milan, Italy; gDepartment of Medicine, The Mount Sinai Medical Center, New York, NY, USA; hDepartment of Hygiene and Epidemiology, Athens University Medical School, Athens, Greece; and iDepartment of Medicine, University of Bonn, Bonn, Germany

О работе AFEW по профилактике ВИЧ/СПИД среди потребителей инъекционных наркотиков см.:

AFEW: Проекты



СПИД Фонд Восток-Запад. Все права защищены.