Библиотека (статистика, документы, ссылки): Профилактика ВИЧ/СПИДа среди потребителей инъекционных наркотиков >> Снижение вреда: теория и практика >> "Вирусные гепатиты у потребителей инъекционных наркотиков: профилактика, клиника, лечение, коинфекция с ВИЧ"

Повышает ли инфекция, вызванная вирусом гепатита С, риск прогрессирования ВИЧ-инфекции?

Стивен Дж. Росси, Пол А. Волбердинг, Тереза Л. Райт

Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток-Запад»
(AIDS Foundation East-West — AFEW)

Does Hepatitis C Virus Infection Increase the Risk of HIV Disease Progression?’

Stephen J. Rossi, DPharm, Paul A. Volberding, MD, and Teresa L. Wright, MD

Источник:  The Journal of the American Medical Association, 288(2):241-243, July 2002.

Заболевания печени все чаще становятся причиной смерти пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [1]. Передача вируса гепатита С (ВГС) может произойти при использовании зараженного инструментария для инъекций или при гемотрансфузиях; половой путь передачи для ВГС не характерен. [2, 3]. ВИЧ ускоряет прогрессирование заболеваний печени, связанных с ВГС [4], поэтому исследования и разработка методов лечения гепатита С у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС являются первоочередной задачей. В настоящее время опыт комбинированного лечения пациентов с сопутствующей инфекцией интерфероном и рибавирином ограничен, так как возникают опасения относительно лекарственного взаимодействия между этими препаратами и препаратами для лечения ВИЧ-инфекции (особенно взаимодействие рибавирина c зидовудином, рибавирином и диданозином) [5]. Недавно полученные данные указывают на более быстрое развитие цирроза у коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов, не получавших терапию ингибиторами протеазы, злоупотреблявших алкоголем и имевших низкий уровень клеток СD4 [6]. Эти наблюдения позволяют предположить, что эффективное лечение ВИЧ-инфекции может замедлить прогрессирование заболеваний печени, связанных с ВГС.

В настоящий момент остается малоизученным вопрос о том, влияет ли ВГС-инфекция на течение ВИЧ-инфекции, и если да, то каким образом. Согласно результатам исследований, которые проводились до появления высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), скорость развития СПИДа и выживаемость были одинаковыми как у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС, так и у пациентов, инфицированных только ВИЧ [7]. ВГС как таковой не привлекал особого внимания, поскольку угрозу для жизни представлял ВИЧ. Однако с момента появления ВААРТ многое изменилось. На фоне ожидаемого увеличения  продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных пациентов возникла проблема ВГС-инфекции. Более того, оказывается, что гепатотоксичность антиретровирусных препаратов, особенно ритонавира, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, диданозина и ставудина, сильнее выражена у пациентов, инфицированных ВГС, по сравнению с теми, кто этим вирусом не инфицирован [8–10]. Таким образом, ВГС способен вызвать прогрессирующее поражение печени, что, в свою очередь, может помешать назначению таким пациентам эффективных схем антиретровирусной терапии.

Данные, касающиеся влияния ВГС на естественное течение ВИЧ-инфекции, противоречивы. Согласно результатам исследования, проведенного Greub и соавторами [11] среди большой когорты ВИЧ-инфицированных в Швейцарии, наличие ВГС-инфекции повышало вероятность развития связанных со СПИДом дополнительных осложнений и риск смерти при средней длительности наблюдения 28 месяцев. Это относилось в основном к пациентам, активно употребляющим инъекционные наркотики [9]. Однако оказалось, что такое сокращение продолжительности жизни среди пациентов с коинфекцией не связано со сниженным ответом на ВААРТ, поскольку зависимости между серопозитивностью к ВГС и возможностью достижения уровня РНК ВИЧ ниже 400 копий/мл обнаружено не было [11]. Действительно, у пациентов с коинфекцией ВГС увеличение числа клеток CD4 в результате антиретровирусной терапии было менее выраженным, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией. Авторы выдвинули гипотезу, согласно которой ВГС может оказывать прямое патогенное влияние на лимфоциты, нарушая процесс восстановления функции иммунной системы в результате антиретровирусного лечения, чем объясняется как прогрессирование ВИЧ-инфекции до стадии СПИДа, так и задержка восстановления числа клеток CD4 у пациентов с коинфекцией ВГС. Другие исследователи также сообщают о сходном нарушении пролиферации клеток CD4 у пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГС, несмотря на подавление репликации РНК ВИЧ [12].

Эти результаты не соответствуют опубликованным в этом же выпуске журнала данным Sulkowski и соавторами [13]. В их работе не было обнаружено различий между риском развития заболеваний, ассоциированных со СПИДом, или смерти у пациентов с ВГС-инфекцией и без нее [13]. Продолжительность жизни пациентов, инфицированных ВГС, с исходным числом клеток СD4 50–200 в мкл была снижена, однако при использовании многофакторной модели, в которой учитывалась ВААРТ, это снижение не подтвердилось. У пациентов с ВГС отмечалась повышенная (но статистически незначимая) вероятность снижения числа клеток CD4 менее 200 в мкл; эта связь между числом CD4 клеток и ВГС не была выявлена при проведении многофакторного регрессионного анализа [13]. Таким образом, сообщение Sulkowski и соавторов позволяет предположить, что ВГС не играет прямой роли в прогрессировании ВИЧ-инфекции. Скорее всего, процесс лечения ВИЧ-инфицированных пациентов осложняется из-за коинфекции ВГС. ВААРТ реже назначалась пациентам, инфицированным ВГС (ВААРТ получали 54% ВГС-инфицированных и 67% пациентов без ВГС-инфекции), а продолжительность ВААРТ у ВГС-инфицированных была меньше, чем у пациентов без ВГС, за исключением подгруппы пациентов с исходным числом CD4 клеток менее 50 в мкл. Разная продолжительность жизни среди инфицированных и не инфицированных ВГС пациентов, обнаруженная в европейском исследовании, вряд ли была связана с различиями в антиретровирусной терапии, поскольку неблагоприятное влияние ВГС наблюдалось даже у тех ВИЧ-инфицированных пациентов, лечение которых можно было считать успешным [11]. Различия в результатах могут быть просто следствием разброса в демографических показателях изучаемой популяции. Тем не менее в других когортах было показано, что развитие болезни с момента выявления ВИЧ-инфекции до стадии СПИДа происходило одинаково как у пациентов с моноинфекцией ВИЧ, так и у пациентов с сопутствующим гепатитом С, что подтверждает гипотезу об отсутствии прямого влияния ВГС на течение ВИЧ-инфекции [14].

Каким образом эти исследования могут помочь клиницистам в лечении пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ? Согласно сообщению Sulkowski и соавторов [13], низкая смертность (2,9%) среди пациентов, у которых благодаря ВААРТ удалось добиться контроля над репликацией ВИЧ, подтверждает необходимость лечения даже тех пациентов с сопутствующим гепатитом С, которые активно употребляют инъекционные наркотики. Однако выбор специфической антиретровирусной терапии представляет собой проблему. Применение схем лечения с использованием ингибиторов протеазы, особенно ритонавира, было связано с более частым развитием гепатотоксичности III–IV степени у пациентов с коинфекцией ВГС, чем у пациентов без ВГС-инфекции [8]. Связь между этими токсическими эффектами и широким использованием схем лечения низкими дозами ритонавира до конца не определена. У многих пациентов эти токсические эффекты обратимы, и их роль в развитии тяжелой печеночной недостаточности еще предстоит выяснить [15]. Невирапин также вызывает реакцию гиперчувствительности, которая может привести к тяжелому поражению печени [9]. Еще одной проблемой является молочнокислый ацидоз, возникающий при приеме нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зальцитабин, диданозин и ставудин) [10]. Некоторые лекарственные средства (такие, как диданозин или ставудин) не следует применять при наличии тяжелого заболевания печени или при использовании рибавирина для терапии ВГС-инфекции.

Несмотря на то что гепатотоксические эффекты чаще развиваются у пациентов, коинфицированных ВГС и ВИЧ, чем у тех, кто инфицирован только ВИЧ [8], многие из этих эффектов поддаются коррекции путем тщательного контроля, подбора дозы или перехода на альтернативные схемы лечения в случае проявления токсических эффектов. Как было показано, более важно то, что недостаточное подавление репликации ВИЧ отрицательно влияет на развитие ВИЧ-инфекции и на прогрессирование вирусного гепатита С [6]. Таким образом, при любых сомнениях, связанных с гепатотоксическими эффектами, на первом месте должен быть выбор оптимальной схемы антиретровирусной терапии. К сожалению, в нескольких исследованиях показано, что клиницисты, опасаясь возможного развития гепатотоксических эффектов, зачастую откладывают начало антиретровирусной терапии у инфицированных ВГС пациентов [16].

В этих исследованиях также сделаны выводы относительно времени начала лечения ВГС-инфекции и ВИЧ-инфекции. Если колебание уровней печеночных ферментов может служить поводом для отсрочки начала антиретровирусной терапии или сокращения продолжительности антиретровирусной терапии, то сопутствующая ВГС-инфекция может поставить под угрозу лечение ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенту, находящемуся на ранней стадии ВИЧ-инфекции, необходимо начинать лечение гепатита С до начала лечения ВИЧ-инфекции, даже при наличии легкой формы болезни печени. Если благодаря терапии удалось добиться длительного снижения уровня РНК ВГС до такого предела, который обычно ассоциируется с устойчивой нормализацией уровней сывороточной аланинаминотрансферазы, то антиретровирусную терапию можно начинать и эффективно проводить, не опасаясь проявления гепатотоксических эффектов.

Насколько велика вероятность очищения организма от ВГС с помощью комбинированного применения интерферона и рибавирина? Методики лечения вирусного гепатита С улучшаются. Во время клинических испытаний 48-недельного курса пегилированного интерферона и рибавирина удалось добиться устойчивого очищения организма от вируса у 54–56% пациентов [17, 18]. Однако ответ на лечение у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, отмечается лишь в 40% случаев [17, 18], хотя, к сожалению, этот генотип встречается у 76–97% пациентов с ВИЧ-инфекцией [3]. Более того, вероятно, что у пациентов с коинфекцией будут наблюдаться  относительные противопоказания для терапии ВГС-инфекции (например, неконтролируемая депрессия), и многие из них не смогут начать лечение интерфероном. Кроме того, повышенная токсичность рибавирина, особенно в отношении кроветворения, ограничивает применение современных схем лечения ВГС-инфекции у пациентов с угнетенной в результате использования антиретровирусных препаратов функцией костного мозга [17, 18].

Таким образом, вероятно, что для многих пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, эффективное лечение ВГС-инфекции с помощью современных схем невозможно. Лечение вирусного гепатита С у тех пациентов, которые смогут его перенести, необходимо проводить либо до начала терапии ВИЧ-инфекции (если ее можно отсрочить), либо во время терапии ВИЧ-инфекции, чтобы замедлить прогрессирование заболевания печени. Тем не менее необходимо также рассматривать и другие подходы. Можно применять схемы лечения препаратами, обладающими минимальной гепатотоксичностью, или продолжать лечение при незначительном повышении уровня печеночных ферментов вместо того, чтобы часто переходить от одной схемы лечения ВИЧ-инфекции к другой. Для осуществления оптимальной тактики контроля коинфекции ВГС и ВИЧ необходимо также информировать врачей о взаимодействии современных препаратов, использующихся для лечения ВИЧ-инфекции и ВГС-инфекции, постоянно напоминать пациентам о важности соблюдения назначенного режима лечения; кроме того, и врачи и пациенты должны знать о необходимости отказа от употребления алкоголя. Очевидно, что для терапии пациентов с коинфекцией требуется создание более совершенных методов лечения вирусного гепатита С, которые позволили бы избежать токсичности, присущей современным схемам, основанным на применении интерферона.

Сведения об авторах и статье

Организации и учреждения, к которым принадлежит автор: Медицинская служба, Медицинский центр Департамента по делам ветеранов, Калифорнийский университет, Сан-Франциско.

Автор, ответственный за переписку, и рассылку оттисков: Teresa L. Wright, MD, Gastroenterology Section 111B, Veterans Administration Medical Center, 4150 Clement St, San Francisco, CA 94121 (электронный адрес: twright@itsa.ucsf.edu).

Публикуемые статьи отражают точку зрения авторов и журнала, которая может не совпадать с точкой зрения Американской медицинской ассоциации.

Финансирование. Научные исследования д-ра Росси финансируются из средств, предоставляемых в форме грантов, а также средств, выплачиваемых ему в качестве спонсорской помощи в виде гонораров за сотрудничество, чтение лекций и оказание консультационных услуг следующими организациями: Akros, CTI, Eli Lilly, Gilead Sciences, ICN Pharmaceuticals, Rigel, Roche Laboratories и Schering Plough. Д-ру Волбердингу выплачиваются гонорары за сотрудничество и консультационные услуги следующими организациями: Abbott, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Merck и NIAID (Научно-исследовательский центр по проблемам СПИДа). Д-ру Райт выделялись средства в форме грантов и финансовой поддержки научных исследований, а также вознаграждения за консультационные и прочие услуги и за представление интересов следующих организаций: Eli Lilly and Company, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche, Intermune, Ortho-Biotech, Roche и Schering Plough.

Библиография

1. Bica I, McGovern B, Dhar R, et al. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis. 2001;32:492-497.

2. Alter M, Kruszon-Moran D, Nainan O, et al.The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. N Engl J Med 1999;341:556-562.

3. Sulkowski MS, Brinkley-Laughton S, Thomas DL.HCV and HIV co-infection: prevalence, genotype distribution and severity of liver disease.Hepatology. 2000;32:212A.

4. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al.Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. Hepatology.1999;30:1054-1058.

5. Lafeuillade A, Hittinger G, Chadapaud S.Increased mitochondrial toxicity with ribavirin in HIV/HCV co-infection.Lancet.2001;357:280-281.

6. Benhamou Y, Di Martino V, Bochel M, et al.Factors affecting liver fibrosis in human immunodeficiency virus- and hepatitis C-coinfected patients. Hepatology. 2001;34:283-287.

7. Wright T, Hollander H, Pu X, et al.Hepatitis C in HIV-infected patients with and without AIDS. Hepatology. 1994;20:1152-1155.

8. Sulkowski M, Thomas D, Chaisson R, Moore R.Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA. 2000;283:74-80.

9. Aceti A, Pasquazzi C, Zechini B, De Bac C.Hepatotoxicity development during antiretroviral therapy containing protease inhibitors in patients with HIV. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;29:41-48.

10. Bartlett JG, et al.Severe liver toxicity in patients receiving two nucleoside analogues and a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor.In: Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Ill. Abstract 19.

11. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, et al.Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus coinfection. Lancet. 2000;356:1800-1805.

12. Rimland D, Guest JL, Anderson KB.The effect of hepatitis C co-infection on survival in the HIV Atlanta VA Cohort Study (HAVACS) in the post-HAART Era.In: Program and Abstracts of the 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 24-28, 2002; Seattle, Wash. Abstract # 658-M.

13. Sulkowski MS, Moore RD, Mehta SH, et al.Hepatitis C and progression of HIV disease. JAMA. 2002;288:199-206.

14. Law P, Duncombe C, Dore G, et al.Impact of viral hepatitis co-infection on response to antiretroviral therapy among a cohort of Thai HIV-infected patients enrolled in HIV-NAT Trials.In: Program and Abstracts of the 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 24-28, 2002; Seattle, Wash. Abstract # 661-M.

15. Der Brinker M, et al.Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of HAART in HIV-1 infection. AIDS. 2000;14:2895-2902.

16. Hare CB, Peters MG, Watson JJ, et al.Viral hepatitis, liver damage, and antiretroviral prescribing patterns in an HIV community network.In: Program and Abstracts of the 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 24-28, 2002; Seattle, Wash. Abstract # 662-M.

17. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al.Peginterferon alfa-2b in combination with ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: results of a trial. Lancet. 2001;358:958-965.

18. Fried MW, Shiffman ML, Reddy RK, et al.Pegylated (40kDa) (PEGASYS) interferon alfa-2a in combination with ribavirin. Gastroenterology. 2001;120:A55.

О работе AFEW по профилактике ВИЧ/СПИД среди потребителей инъекционных наркотиков см.:

AFEW: Проекты