Библиотека (статистика, документы, ссылки): Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку >> Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения к применению антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфицированных беременных женщин в целях охраны здоровья матери и ребенка и снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-1 в США (30 августа 2002 г.)

Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения к применению антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфицированных беременных женщин в целях охраны здоровья матери и ребенка и снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-1 в США (30 августа 2002 г.)

Перинатальная передача ВИЧ-1 и способы родоразрешения

Передача вируса и способ родоразрешения

Оптимальная медицинская помощь во время беременности должна включать антиретровирусную терапию, направленную на подавление содержания РНК ВИЧ в плазме до уровня, не поддающегося обнаружению. Стратегия ведения родов ВИЧ-инфицированной женщины должна быть сосредоточена на минимизации риска перинатальной передачи ВИЧ-1 и риска осложнений у матери и новорожденного. Качественное медицинское обслуживание беременной ВИЧ-инфицированной пациентки требует, чтобы она подробно ознакомилась с информацией, касающейся антиретровирусной терапии, способов родоразрешения и других необходимых вопросов, и могла принять собственное решение. Врач обязан с уважением отнестись к принятому пациенткой решению.

В ряде исследований, проводившихся перед определением вирусной нагрузки и началом комбинированной антиретровирусной терапии, неизменно отмечается тот факт, что кесарево сечение, выполняемое до родовых схваток и разрыва плодного пузыря (плановое кесарево сечение), сопровождается существенным — на 55–80% — снижением перинатальной ВИЧ-1-трансмиссии по сравнению с другими способами родоразрешения. Показатели перинатального инфицирования в зависимости от применения (и неприменения) ZDV представлены в таблице 6.
В работе были использованы данные 15 когортных исследований, в которых приняли участие более 7800 пар «мать — ребенок». Эти данные прошли обработку методом мета-анализа [138]. По результатам мета-анализа, у женщин, родивших с помощью планового кесарева сечения, уровень перинатальной ВИЧ-1-трансмиссии был статистически значимо ниже, чем в аналогичной группе пациенток, прошедших операцию по акушерским показаниям (вынужденное кесарево сечение) либо родивших естественным образом, вне зависимости от того, принимали они ZDV или нет. В одном из международных рандомизированных исследований у пациенток, отобранных методом случайного отбора для проведения факультативного кесарева сечения, указанный уровень составил 1,8%, причем многие из них получали ZDV [139]. Хотя среди получавших ZDV женщин снижение показателей инфицирования при плановом кесаревом сечении (в сравнении с естественными родами) было примерно таким же, как и у пациенток, не получавших ZDV, результат не был статистически значимым. Кроме того, в обоих исследованиях вынужденное кесарево сечение (проведенное после начала схваток или разрыва плодного пузыря) не сопровождалось значимым снижением трансмиссии инфекции по сравнению с естественными родами. Рассмотрев эти данные, Комитет по акушерской практике при Американском колледже акушеров и гинекологов (ACOG) опубликовал специальное заключение относительно способов родоразрешения [140].

Передача вируса, вирусная нагрузка и комбинированная антиретровирусная терапия

Данные вышеуказанных исследований собраны по женщинам, не получавшим комбинированную антиретровирусную терапию и не прошедшим стандартное обследование на вирусную нагрузку. Кроме того, в этих работах не делается различия между внутриутробным и внутриродовым инфицированием. Соответственно остается неясным, насколько кесарево сечение помогает предотвратить передачу инфекции младенцам, родившимся от матерей с низким или неопределяемым уровнем РНК ВИЧ-1, которые в момент родов подвергались активному антиретровирусному лечению. В исследованиях зависимости между показателями вертикальной трансмиссии и материнским плазменным уровнем РНК ВИЧ-1, в которых были использованы аналитические методики разной степени чувствительности, трансмиссия наблюдалась даже в тех случаях, когда указанный уровень оказывался ниже порога чувствительности того или иного теста [50, 73, 141, 142]. Складывается впечатление, что порогового уровня РНК ВИЧ, ниже которого можно гарантировать отсутствие передачи вируса, не существует. В то же время предельные верхние показатели трансмиссии, рассчитанные с использованием 95%-ных доверительных интервалов по данным, полученным на женщинах с неопределяемой вирусной нагрузкой на поздних сроках беременности, аналогичны тем, которые наблюдаются среди пациенток, получающих ZDV и рожающих с помощью планового кесарева сечения. Случаи трансмиссии отмечены у одной (3,4%) из 29, 0 из 32, 0 из 107 и 0 из 198 женщин с неопределяемой вирусной нагрузкой (500 копий/мл и ниже) на поздних сроках беременности, 95% которых получали как минимум ZDV и почти 50% — два и более антиретровирусных препарата [76, 77, 143, 144]. Представляется маловероятным, что плановое кесарево сечение может привести к дальнейшему снижению этих и без того низких показателей трансмиссии у проходящих терапию женщин с неопределяемой вирусной нагрузкой или предотвратить внутриутробное инфицирование. Принимая во внимание разброс определяемых показателей РНК ВИЧ в области низких значений, разные пределы чувствительности количественных аналитических методик и одинаково низкие уровни перинатальной ВИЧ-трансмиссии при концентрациях РНК ВИЧ менее 1000 копий/мл, Комитет по акушерской практике предложил рассматривать показатель 1000 копий/мл как порог, выше которого пациенткам следует рекомендовать плановое кесарево сечение в качестве дополнительной меры защиты от перинатального инфицирования [140].

В исследованиях, проведенных среди ограниченного числа пациенток, получавших комбинированную антиретровирусную терапию во время беременности, наблюдались одинаково низкие показатели вертикальной трансмиссии: случаи перинатального заражения были отмечены у одной (6,7%) из 15, 0 из 30 и 0 из 24 женщин, которые в период беременности получали два и более антиретровирусных препарата [20, 86, 131]. В других исследованиях, результаты которых были представлены в реферативном виде, случаи трансмиссии среди 153 пациенток, получавших высокоактивную комбинированную антиретровирусную терапию, вообще отсутствовали, а еще одна группа авторов сообщает о показателях 1% (два случая из 187) и 5,8% (три случая из 52) у женщин, получавших одновременно три препарата, включая ингибитор протеазы [59, 145, 146]. Поскольку в этих работах данные о концентрации РНК ВИЧ-1 отсутствуют, остается неизвестным, что способствовало низким показателям инфицирования у пациенток, получавших комбинированное лечение, — очень низкая и неопределяемая плазменная концентрация РНК или какой-то иной фактор (например, прохождение препарата сквозь плаценту, обеспечившее профилактику до воздействия вируса на ребенка). Таким образом, имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно для того, чтобы определенно заявить об отсутствии зависимости между влиянием комбинированной антиретровирусной терапии на показатели вертикальной трансмиссии, с одной стороны, и на величину материнской вирусной нагрузки — с другой.

Зависимость материнского риска от способа родоразрешения

У женщин, не инфицированных ВИЧ, кесарево сечение приводит к повышению заболеваемости и смертности. Различного рода осложнения, особенно послеродовые инфекции, возникают примерно в 5–7 раз чаще при кесаревом сечении, проведенном после начала родовой деятельности или разрыва плодного пузыря, чем при естественных родах [147, 148]. Плановое кесарево сечение с точки зрения осложнений занимает промежуточное положение между влагалищным родоразрешением и экстренным кесаревым сечением [149–153]. К факторам, повышающим риск послеоперационных осложнений, относятся низкое социально-экономическое положение, генитальные инфекции, ожирение или недоедание, курение, затянувшиеся роды или длительный «сухой» период.

Частота и тяжесть осложнений кесарева сечения у ВИЧ-инфицированных и неинфицированных женщин примерно одинаковы. В европейском рандомизированном исследовании серьезные осложнения ни в одной из этих групп не отмечались [139]. Однако послеродовой сепсис наблюдался у двух (1,1%) из 183 женщин, родивших естественным путем, и у 15 (6,7%) из 225 пациенток после кесарева сечения (р = 0,002). Частота случаев выраженного послеродового кровотечения и анемии в обеих группах была сходной. Среди 497 женщин, принявших участие в исследовании по протоколу 185, только эндометрит, раневые инфекции и пневмония отмечались чаще после кесарева сечения (планового или экстренного) по сравнению с женщинами, родившими естественным путем [154]. Но в целом частота осложнений оставалась в пределах, характерных для аналогичных акушерских контингентов. Наконец, анализ данных около 1200 женщин, включенных в «Исследование трансмиссии у женщин и младенцев», продемонстрировал достоверное повышение частоты послеродовой лихорадки неустановленного происхождения при плановом кесаревом сечении по сравнению со спонтанными вагинальными родами. Однако это повышение не касалось маточного кровотечения, выраженной анемии, эндометрита и инфекций мочевыводящих путей [155]. В двух последних исследованиях кесарево сечение до начала родовой деятельности и разрыва плодного пузыря проводилось не с целью профилактики ВИЧ-трансмиссии, а по акушерским показаниям, таким, как наличие в анамнезе хирургического родоразрешения или тяжелая преэклампсия, в связи с чем частота осложнений могла быть выше, чем при плановой операции, выполняемой исключительно в целях снижения перинатального инфицирования.

В более позднем исследовании на группе ВИЧ-инфицированных женщин, среди которых был больший процент кесарева сечения, проведенного для профилактики передачи ВИЧ, частота лихорадки была выше после кесарева сечения по сравнению с естественными родами [156]. В многомерном анализе с поправкой на количество CD4+ лимфоцитов у матери и предродовое кровотечение относительный риск любого послеродового осложнения был 1,85 (95% ДИ = 1,00–3,39) после планового кесарева сечения и 4,17 (2,32–7,49) после экстренного кесарева сечения по сравнению с естественными родами. Частота лихорадки была выше у женщин с низким числом CD4+ лимфоцитов, что соответствует данным, полученным в предыдущих исследованиях [157, 158].

Исследования, проведенные методом «случай — контроль», и одно когортное исследование показали сопоставимую частоту осложнений у ВИЧ-инфицированных и неинфицированных женщин, родивших при помощи кесарева сечения (чаще по экстренным показаниям, чем планово) [157–163]. Во всех, кроме одного, исследованиях обнаружено повышение частоты послеродовой лихорадки или применения антибиотиков у ВИЧ-инфицированных женщин, хотя повышения частот отдельных инфекций, например эндометрита, раневой инфекции или пневмонии, были обнаружены в нескольких, но не во всех исследованиях. Частота осложнений не была связана с числом CD4+ лимфоцитов или клинической стадией ВИЧ-инфекции. В ходе единственного исследования, в котором проводилась соответствующая оценка, антиретровирусная терапия зидовудином была связана со снижением частоты инфекционных осложнений, однако эта связь не достигала уровня статистической достоверности (отношение шансов 0,31; 95% ДИ = 0,07–1,03) [162].

Анализ имеющихся данных позволяет заключить, что в сравнении с вагинальными родами кесарево сечение у ВИЧ-инфицированных пациенток вызывает аналогичный рост осложнений, что и у неинфицированных женщин, причем различие особенно существенно у пациенток, находящихся на более поздних стадиях заболевания. Плановое кесарево сечение с целью предупреждения передачи ВИЧ имеет промежуточный уровень риска между естественными родами и экстренным или вынужденным кесаревым сечением. В большинстве исследований частота осложнений находилась в пределах, характерных для неинфицированного контингента, подверженного действию аналогичных факторов риска, и не являлась весомой или значимой по сравнению с потенциальной возможностью предупредить передачу вируса среди женщин с повышенным риском ВИЧ-трансмиссии. Следует информировать ВИЧ-инфицированных женщин о повышенном риске, связанном с кесаревым сечением, а также о потенциальных преимуществах — в зависимости от индивидуально определенного уровня РНК ВИЧ и проводимой антиретровирусной терапии.

Выбор времени для планового кесарева сечения

Если принято решение провести плановое кесарево сечение в целях предотвращения ВИЧ-инфицирования новорожденного, ACOG рекомендует сделать это на 38-й неделе беременности. Срок вынашивания определяется по клиническим данным и результатам УЗИ, проведенного в первом или втором триместре; от амниоцентеза по возможности следует отказаться [140]. Согласно рекомендациям ACOG, если плановое кесарево сечение у неинфицированных женщин проводится без подтверждения легочной зрелости плода, рекомендует подождать до полного истечения 39 недель либо до начала родовых схваток, что позволит максимально снизить вероятность осложнений у новорожденного [164]. Однако следует помнить, что кесарево сечение на 38-й неделе по сравнению с 39-й неделей связано с достоверным (хотя и не очень высоким в абсолютном выражении) увеличением риска респираторного дистресс-синдрома у новорожденного, требующего искусственной вентиляции легких [165, 166]. Принимая решение о сроках проведения кесарева сечения, указанный риск необходимо сопоставить с опасностью начала схваток или разрыва плодного пузыря в период между 38-й и 39-й неделями. Пациентка, принимающая решение о сроках и способе родоразрешения, должна быть проинформирована обо всех потенциальных рисках и пользе как для нее самой, так и для будущего ребенка.

Ведение родов

В случае планового кесарева сечения внутривенное введение ZDV в стандартной дозировке следует начинать за три часа до начала операции [2]. Независимо от способа родоразрешения в сроки, близкие к родам, женщина должна продолжать прием всех антиретровирусных препаратов, которые она принимала в дородовом периоде. В связи с повышенной опасностью инфекции некоторые клиницисты прибегают к назначению профилактических антибиотиков, хотя специальных исследований (с привлечением контрольных групп) по оценке эффективности антибактериальной профилактики конкретно для ВИЧ-инфицированных женщин, подвергающихся плановому родоразрешающему хирургическому вмешательству, не проводилось [167].

Что касается оптимальной тактики ведения вагинальных родов, то полной ясности в этом вопросе пока нет. Установлено, что увеличение времени после разрыва плодного пузыря («сухой» период) является фактором риска перинатальной трансмиссии у женщин, не получающих антиретровирусного лечения [91, 141, 168, 169]. В отношении пациенток, получающих ZDV, в некоторых исследованиях продемонстрировано повышение риска трансмиссии при продолжительности «сухого» периода свыше четырех часов до момента родов [9, 77], однако в других работах эти данные не подтверждаются [76, 143]. Вопрос о добавочном риске перинатальной ВИЧ-1-трансмиссии, связанном с «сухим» периодом, и о критической продолжительности этого периода у женщин, получающих антиретровирусную терапию и имеющих низкие показатели вирусной нагрузки, остается открытым. Некоторые (хотя и не все) авторы относят к числу факторов, повышающих риск вертикальной трансмиссии, акушерские процедуры, в результате которых возникает опасность контакта плода с кровью матери, такие, как амниоцентез и использование инвазивных датчиков [77, 170–172]. Поэтому в ситуациях, когда, несмотря на продолжающиеся родовые схватки, плодный пузырь остается интактным, не рекомендуется прибегать к искусственному разрыву или использованию инвазивных датчиков — эти процедуры необходимо использовать только по акушерским показаниям и при прогнозируемой незначительной длительности «сухого» периода или продолжительности процедуры снятия показаний. При спонтанном разрыве плодного пузыря до наступления или на раннем этапе родовой деятельности можно перейти к активному ведению родов, с тем чтобы сократить их длительность.

В заключение отметим, что решение о том, какой способ родоразрешения является оптимальным для той или иной ВИЧ-инфицированной пациентки, носит комплексный характер и зависит от множества различных факторов. Решение принимает сама пациентка после обсуждения со своим врачом всех известных и возможных выгод и рисков для нее самой и для будущего ребенка. Врач обязан с уважением отнестись к этому решению и создать пациентке все необходимые условия для будущих родов в соответствии с выбранным ею способом родоразрешения.

Рекомендации

В беседе о риске перинатального заражения плода (новорожденного) с ВИЧ-инфицированной беременной пациенткой необходимо отметить следующие моменты:

· Усилия, направленные на поддержание здоровья пациентки, включая использование высокоактивного антиретровирусного лечения, должны привести к снижению как вирусной нагрузки, так и показателей вертикальной трансмиссии. Для того чтобы достичь снижения перинатального ВИЧ-инфицирования, роженица должна как минимум получить ZDV-профилактику по протоколу 076 при условии отсутствия у нее непереносимости к этому препарату.
· В период беременности необходимо следить за плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 в соответствии с рекомендациями по ведению ВИЧ-инфицированных взрослых. Консультируя пациентку по вопросу о способе родоразрешения, врач должен исходить из последних показателей вирусной нагрузки у консультируемой.
· Плановое кесарево сечение может способствовать снижению перинатального ВИЧ-1-инфицирования у пациенток с неизвестным уровнем РНК ВИЧ, если они либо не получают никакого антиретровирусного лечения, либо принимают ZDV в профилактических целях. В процитированных выше исследованиях плазменные показатели РНК ВИЧ не определялись, что не позволило оценить потенциальные выгоды хирургического способа родоразрешения у женщин с низким уровнем РНК ВИЧ.
· Пациенток с уровнем РНК ВИЧ-1 выше 1000 копий/мл необходимо проинформировать о преимуществах планового кесарева сечения, позволяющего снизить риск вертикальной трансмиссии.
· Пациенткам с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 ниже 1000 копий/мл следует сообщить о том, что данных, позволяющих с уверенностью говорить о преимуществе кесарева сечения для здоровья новорожденных, недостаточно. С учетом и без того низких показателей перинатального инфицирования в этой группе маловероятно, что плановое кесарево сечение будет способствовать их дальнейшему снижению.
· Имеющихся данных недостаточно для однозначного ответа на вопрос о том, может ли кесарево сечение, проведенное с целью сокращения продолжительности родов и недопущения вагинального родоразрешения вскоре после начала родовой деятельности или через очень короткий промежуток времени после разрыва плодного пузыря, способствовать снижению риска вертикальной трансмиссии ВИЧ. Пациентки, которым первоначально планировалось сделать кесарево сечение, но которые поступили в родильное отделение с естественным разрывом плодного пузыря, требуют индивидуального подхода, основанного на данных о продолжительности «сухого» периода, активности родовой деятельности, вирусной нагрузке, текущем антиретровирусном лечении и некоторых других клинических факторах.
· Пациентку необходимо проинформировать о риске, связанном с кесаревым сечением. Принимая окончательное решение, она должна сопоставить эти риски с преимуществами, которые дает эта операция новорожденному.
· Пациенток следует ставить в известность о том, что имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно для принятия однозначных, не подлежащих сомнению решений. Именно поэтому окончательное слово остается за пациенткой, и врач обязан уважительно отнестись к ее мнению и последовать принятому женщиной решению.

О работе AFEW по профилактике передачи ВИЧ от матери к ребенку см.:

AFEW: Проекты