Библиотека (статистика, документы, ссылки): Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку >> Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения к применению антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфицированных беременных женщин в целях охраны здоровья матери и ребенка и снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-1 в США (30 августа 2002 г.)

Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения к применению антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфицированных беременных женщин в целях охраны здоровья матери и ребенка и снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-1 в США (30 августа 2002 г.)

Комбинированная антиретровирусная терапия и исход беременности

Имеющиеся данные о взаимосвязи между получением комбинированной антиретровирусной терапии во время беременности и неблагоприятными исходами беременности, например преждевременными родами, весьма противоречивы. В ходе ретроспективного исследования швейцарские ученые оценивали исход беременности у 37 ВИЧ-инфицированных беременных женщин, которые проходили комбинированную терапию. Все женщины получали ингибиторы обратной транскриптазы и 16 из них — один или два ингибитора протеазы [20]. Почти у 80% женщин наблюдались один или несколько побочных эффектов применения препаратов, включая анемию, тошноту или рвоту, повышение уровня аминотрансферазы или гипергликемию. Отмечалась возможная связь комбинированной антиретровирусной терапии с преждевременными родами, так как 10 из 30 детей родились недоношенными. Процент недоношенности не отличался у женщин, проходивших комбинированную терапию с добавлением ингибиторов протеазы и без них. Оценка влияния стадии развития ВИЧ-инфекции у матери и других сопутствующих факторов, которые могли бы повлиять на риск недоношенности, не проводилась.

Данные совместного европейского исследования и швейцарского когортного исследования «ВИЧ: мать + ребенок» собраны по 3920 парам «мать — ребенок». Внеся поправки на содержание CD4+ клеток и применение внутривенных препаратов, исследователи обнаружили, что для детей, подвергнутых внутриутробно комбинированной терапии, как включавшей, так и не включавшей ингибиторы протеазы, вероятность преждевременного рождения в 2,6 раза превышает такую вероятность для детей, не подвергавшихся такому лечению; для женщин, которые начали получать комбинированную терапию до беременности, вероятность преждевременных родов оказалась в два раза выше, чем для женщин, приступивших к лечению в третьем триместре [21]. Однако в исследованиях, рассматриваемых в данном сообщении, комбинированную терапию получали лишь 323 женщины (8%). Монотерапия не сопровождалась преждевременными родами. В противоположность этим данным в проведенном в США обсервационном исследовании ВИЧ-инфицированных беременных женщин (PACTG 367), в рамках которого комбинированную терапию получали 1150 из 1472 женщин (78%), исследователи не обнаружили взаимосвязи между получением комбинированной терапии и преждевременными родами (R. Tuomala, совещание PACTG в июле 2000 г.). Самая высокая частота преждевременных родов отмечена для женщин, не получавших никакой антиретровирусной терапии, что согласуется с данными ряда других сообщений, демонстрирующих повышенный показатель преждевременных родов у ВИЧ-инфицированных женщин, не получавших лечения [22–24]. В проведенном во Франции открытом исследовании с участием 445 ВИЧ-инфицированных женщин, получавших зидовудин, который на сроке 32 недели беременности был дополнен ламивудином (3ТС), показатель преждевременных родов составил 6%; в группе анамнестического контроля, в которой женщины получали только зидовудин, этот показатель составил около 9% [25].

Кроме того, мета-анализ большого количества данных семи клинических исследований с участием 2123 ВИЧ-инфицированных беременных женщин, которые родили детей на протяжении 1990–1998 гг. и получали антиретровирусную терапию до родов, а также 1143 женщин, которые не получали антиретровирусную терапию до родов, не выявил связи преждевременных родов, низкого веса новорожденных, низкого показателя по шкале Апгара или мертворождения с применением нескольких антиретровирусных препаратов по сравнению с отсутствием лечения или монотерапией [26].

До появления новой информации рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные беременные женщины, получающие комбинированную терапию по поводу ВИЧ-инфекции, продолжали лечение по схеме, рекомендованной им лечащим врачом. Необходимо проводить тщательный регулярный мониторинг этих женщин для выявления осложнений беременности и возможных проявлений токсичности.

Лечение ингибиторами протеазы и гипергликемия

Имеются сообщения о том, что назначение ВИЧ-инфицированным пациентам антиретровирусных препаратов, являющихся по своей природе ингибиторами протеазы, сопровождалось гипергликемией, первичным сахарным диабетом, обострением уже существующего сахарного диабета и диабетическим кетоацидозом [27–30]. Кроме того, поскольку беременность сама по себе является фактором риска развития гипергликемии, неизвестно, усиливают ли ингибиторы протеазы риск гипергликемии, связанной с беременностью. Врачам, наблюдающим за ВИЧ-инфицированными беременными, которые проходят лечение ингибиторами протеазы, необходимо помнить о возможности развития этого осложнения и тщательно контролировать уровень сахара в крови. Беременным, получающим ингибиторы протеазы, следует сообщать о симптомах гипергликемии.

Токсичность митохондрий и аналоги нуклеозидных препаратов

Известно, что аналоги нуклеозидов вызывают нарушение функции митохондрий, поскольку эти препараты имеют разную степень аффинитета с митохондриальной гамма-ДНК-полимеразой. Такой аффинитет способен вызывать вмешательство в репликацию митохондрий, что приводит к истощению и нарушению функции митохондриальной ДНК [31]. Относительная эффективность нуклеозидов в угнетении митохондриальной гамма-ДНК-полимеразы in vitro наиболее высокая у залцитабина (ddC), за ним следуют диданозин (ddI), ставудин (d4T), ламивудин (3TC), зидовудин (ZDV) и абакавир (ABC) [32]. По сообщениям, у инфицированных больных, проходивших длительное лечение аналогами нуклеозидов, наблюдалось токсичное воздействие, связанное с дисфункцией митохондрий, которое в основном исчезало при прекращении приема препаратов. Выдвинуто предположение о возможной генетической чувствительности к таким токсичным эффектам [31]. Такие проявления токсичности могут иметь особенно большое значение для беременных женщин и младенцев, подвергавшихся внутриутробному воздействию аналогов нуклеозидных препаратов.

Проблемы, возникающие во время беременности

Клинические нарушения, связанные с митохондриальной токсичностью, включают нефропатию, миопатию, кардиомиопатию, панкреатит, печеночный стеатоз и лактат ацидоз. У женщин из всех этих нарушений, вероятно, преобладает симптоматический лактат ацидоз и печеночный стеатоз [33]. Эти синдромы имеют сходства с редко встречающимися, но опасными для жизни состояниями: синдромом острой жировой инфильтрации печени при беременности и синдромом гемолиза, повышения уровня ферментов печени и снижения уровня тромбоцитов (синдром HELLP), которые развиваются в третьем триместре беременности. Некоторые исследователи обнаружили корреляцию между этими связанными с беременностью нарушениями и рецессивно наследуемым дефектом митохондрий у плода/ребенка, из-за которого окисление жирных кислот оказывается невозможным [34–36]. Поскольку матери могут оказаться гетерозиготными носителями дефектного гена, для них может быть повышен риск гепатотоксичности вследствие неспособности надлежащим образом окислять жирные кислоты материнского организма и накапливающиеся жирные кислоты плода [37]. Дополнительные данные, полученные в экспериментах на животных, показали, что у беременных мышей на позднем сроке беременности отмечается значительное снижение (на 25–50%) митохондриального окисления жирных кислот и что эти эффекты могут быть воспроизведены посредством экзогенного назначения эстрадиола и прогестерона [38, 39]; неизвестно, могут ли эти данные быть перенесены на человека. Однако они свидетельствуют о том, что нарушение окисления жирных кислот в митохондриях матери или плода может играть важную роль в развитии острой жировой инфильтрации печени и HELLP-синдрома у беременных и, возможно, способствует повышению риска митохондриальной токсичности, связанной с антиретровирусными препаратами.

Предполагают, что молочнокислый ацидоз с микровакуолярным печеночным стеатозом представляет собой токсическую реакцию, связанную с аналогами нуклеозидных препаратов, то есть с митохондриальной токсичностью. Эти патологические процессы наблюдали у инфицированных лиц, в течение длительного времени получавших аналоги нуклеозидов (более шести месяцев). Первоначально большинство подобных случаев возникало при лечении зидовудином, но впоследствии с этим синдромом оказались также связаны другие аналоги нуклеозидов, особенно d4T. В отчете «Программы изучения неожиданных побочных эффектов» (Spontaneous Adverse Event Program), проводимой FDA, представлены данные по 106 пациентам с этим синдромом (60 из них получали комбинированную терапию и 46 — один аналог нуклеозидов). Типичные первоначальные симптомы включали тошноту, рвоту, боль в животе, одышку и слабость, которые продолжались от одной до шести недель [33]. Часто встречался метаболический ацидоз, сопровождавшийся повышением содержания лактата и ферментов печени в сыворотке. Пациентками данного отчета были в основном женщины с избыточной массой тела. Распространенность данного синдрома, возможно, будет возрастать вследствие более широкого применения комбинированной терапии, включающей аналоги нуклеозидов, или улучшения диагностики. В когорте инфицированных, получавших лечение аналогами нуклеозидов под наблюдением специалистов из Университета Джона Хопкинса в 1989–1994 гг., распространенность синдрома печеночного стеатоза составляла 0,13% в год [40]. Однако в сообщении о когорте, состоявшей из 964 ВИЧ-инфицированных, наблюдавшихся во Франции в период с 1997 по 1999 год, распространенность симптоматической гиперлактемии составила 0,8% для всех и 1,2% для тех, схема лечения которых включала d4T [40].

Частота развития данного синдрома у беременных ВИЧ-инфицированных женщин, получающих аналоги нуклеозидов, неизвестна. В 1999 г. итальянские исследователи сообщили о случае тяжелого молочнокислого ацидоза у инфицированной беременной женщины, получавшей d4T/3TC в период зачатия и на протяжении всей беременности, у которой развился данный синдром и произошла гибель плода на 38-й неделе беременности [42]. Компания Bristol-Myers Squibb сообщает о трех случаях материнской смерти вследствие молочнокислого ацидоза, который в двух из трех случаев сопровождался панкреатитом. Эти случаи были зарегистрированы во время беременности или в послеродовом периоде у женщин, схема лечения которых во время беременности включала d4T и ddI в комбинации с другими антиретровирусными соединениями (ингибиторами протеазы или невирапином) [43]. Все описанные случаи зарегистрированы у женщин, получавших эти препараты во время зачатия и продолжавших принимать их во время беременности; у всех на позднем сроке беременности началось симптоматическое заболевание, прогрессировавшее и завершившееся смертью непосредственно после родов. В двух случаях также имела место гибель плода.

Неясно, способствует ли беременность повышению распространенности синдрома молочнокислого ацидоза/печеночного стеатоза по сравнению с небеременными женщинами, получающими лечение аналогами нуклеозидов. Однако, поскольку беременность сама по себе может имитировать некоторые ранние симптомы молочнокислого ацидоза/печеночного стеатоза или быть связанной с другими важными нарушениями метаболизма печени, эти случаи показывают, насколько большое значение для ранней диагностики этого синдрома имеет бдительность врача, который ведет лечение ВИЧ-инфицированных беременных женщин, получающих аналоги нуклеозидов. Во время последнего триместра беременности у женщин, получающих аналоги нуклеозидов, следует чаще определять уровень ферментов печени и электролитов и тщательно рассматривать все появляющиеся у них симптомы. Кроме того, учитывая сообщения о нескольких случаях материнской смертности, к которой привел молочнокислый ацидоз, развившийся на фоне длительного применения комбинации d4T и ddI ВИЧ-инфицированными беременными женщинами, клиницистам следует назначать эту антиретровирусную комбинацию в период беременности с особой осторожностью и главным образом лишь в тех случаях, когда лечение комбинациями других аналогов нуклеозидов оказалось неэффективным или сопровождалось неприемлемыми токсическими или другими побочными эффектами.

Аспекты внутриутробного воздействия

По данным французской группы, в когорте из 1754 неинфицированных детей, рожденных у ВИЧ-инфицированных матерей, получавших в период беременности антиретровирусные препараты, у восьми неинфицированных новорожденных, подвергавшихся во время внутриутробного периода и/или после рождения воздействию либо ZDV/3ТС (четверо новорожденных), либо только зидовудина (четверо новорожденных), после первых месяцев жизни развились признаки митохондриальной дисфункции [44]. У двоих новорожденных развилось тяжелое нервное заболевание, и они умерли (оба подвергались воздействию ZDV/3TC), у троих были слабоумеренные симптомы, и еще у троих симптомы отсутствовали, но имелись временные нарушения по результатам лабораторных исследований. Важно отметить, что взаимосвязь между этими явлениями и внутриутробным воздействием антиретровирусных препаратов не была установлена.

В исследовании по протоколу 076 среди детей, наблюдение за которыми продолжалось до достижения 18-месячного возраста, неврологические события наблюдались редко — у одного ребенка, подвергавшегося воздействию ZDV, и у двоих детей, подвергавшихся воздействию плацебо, были зарегистрированы судороги, и у одного ребенка из каждой группы была отмечена спастичность; смертность в 18-месячном возрасте составила 1,4% среди детей, подвергавшихся воздействию ZDV, и 3,5% среди детей, подвергавшихся воздействию плацебо [45]. В большой базе данных, насчитывающей 223 случая смерти в группе из более чем 20 000 детей, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию антиретровирусных препаратов и рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, за которыми проводилось проспективное наблюдение в нескольких крупных когортах США, не было идентифицировано случаев смерти, аналогичных описанным во Франции [46]. Однако для большинства детей, подвергавшихся воздействию антиретровирусных препаратов, этим препаратом был только зидовудин, и лишь относительно небольшая часть (приблизительно 6%) получала ZDV/3ТС. Продолжается оценка, направленная на то, чтобы выявить возможные признаки митохондриальной дисфункции среди выживших детей из этих когорт. В частности, были проанализированы данные о неблагоприятных неврологических последствиях у 1798 детей, принимавших участие в клинических испытаниях PETRA — исследования, проводившегося в африканских странах, в рамках которого сравнивали результаты использования трех схем лечения ZDV/3TC (до, во время и через одну неделю после родов; во время родов и после родов; и только во время родов) с плацебо в целях профилактики передачи инфекции. При сравнении детей, получавших ZDV/3TC, с детьми, получавшими плацебо, независимо от интенсивности лечения повышенного риска неврологических заболеваний установлено не было [47]. В течение первых пяти лет жизни 382 неинфицированным детям, рожденным ВИЧ-инфицированными женщинами, через каждые 4–6 месяцев проводились проспективные эхокардиограммы; 9% детей подверглись перинатальному воздействию ZDV [48]. Значимого различия функции желудочков между детьми, подвергавшимися и не подвергавшимися воздействию ZDV, выявлено не было.

Если в действительности существует связь между дисфункцией митохондрий и воздействием антиретровирусных препаратов во внутриутробном периоде, то развитие тяжелого или смертельного заболевания митохондрий у таких детей наблюдается крайне редко, и такие случаи необходимо рассматривать в контексте очевидной пользы ZDV, позволяющего снизить уровень передачи смертельно-опасной инфекции на более чем 70% [49]. Эти данные подчеркивают значение рекомендаций Службы здравоохранения США, в которых говорится о необходимости долгосрочного наблюдения за всеми новорожденными, подвергавшимися воздействию антиретровирусных препаратов во внутриутробном периоде.

Регистр приема антиретровирусных препаратов во время беременности

Врачам медицинских учреждений, которые лечат ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин и их новорожденных детей, настоятельно рекомендуется сообщать о случаях использования антиретровирусных препаратов (либо по отдельности, либо в комбинации с другими) в перинатальном периоде для внесения соответствующих данных в регистр приема антиретровирусных препаратов во время беременности. Регистр приема антиретровирусных препаратов во время беременности организован в рамках эпидемиологического проекта по сбору данных наблюдений за действием антиретровирусных препаратов во время беременности (за исключением экспериментальных данных) в целях выявления их возможной тератогенности. Данные регистра совместно с результатами исследований токсичности препаратов у животных помогут врачам-клиницистам в каждом индивидуальном случае оценивать риск отрицательных последствий применения этих препаратов в сравнении с положительным эффектом лечения. Регистр организован совместно компаниями-изготовителями фармацевтических препаратов и консультативным комитетом, состоящим из акушеров и педиатров. Регистр не содержит фамилий пациентов. Сотрудники, ведущие регистрацию, получают данные наблюдения за исходом родов от врача, направляющего отчет. Данные следует направлять по адресу: Antiretroviral Pregnancy Registry, Research Park, 1011 Ashes Drive, Wilmington, NC 28405; тел.: (800) 2584263; факс: (800) 8001052.

Последние результаты протокола 076 (PACTG 076) и других клинических исследований, связанных с ZDV-химиопрофилактикой перинатальной передачи ВИЧ-1

В 1996 году были представлены окончательные результаты по 419 новорожденным, включенным в исследование по протоколу 076. Результаты соответствуют первоначальным данным, опубликованным в 1994 г. Согласно расчетам по методу Каплана–Мейера, показатель передачи ВИЧ-инфекции новорожденным, получавшим плацебо, составил 22,6% по сравнению с 7,6% у детей, получавших ZDV, т. е. риск передачи снижается на 66% [50].

Механизм, посредством которого ZDV снижает процент заражения ВИЧ-инфекцией в рамках протокола 076, окончательно не установлен. Воздействие ZDV на материнскую РНК ВИЧ-1 полностью не объясняет, почему этот препарат снижает риск заражения. Профилактика инфицирования плода (новорожденного) до воздействия вируса (pre-exposure prophylaxis) также может служить важным фактором защиты. Если это так, поступление антиретровирусного препарата через плаценту является ключевым фактором в предотвращении заражения. Кроме того, в исследованиях плацентарной перфузии, в результате обмена внутри плаценты, ZDV превращался в активный трифосфат [51, 52], что могло обеспечить дополнительную защиту плода от внутриутробного заражения. Это явление, возможно, характерно только для ZDV, так как аналогичной переработки в активный трифосфат внутри плаценты не наблюдалось у других изученных аналогов нуклеозида (то есть у ddI и ddC) [53, 54].

В рамках протокола 076 среди новорожденных, как подвергавшихся, так и не подвергавшихся воздействию ZDV во внутриутробном периоде, наблюдался одинаковый показатель пороков развития. Анализ данных регистра приема антиретровирусных препаратов во время беременности также указывает на отсутствие повышенного риска порока развития у детей, родившихся от женщин, принимавших ZDV в антенатальный период, по сравнению с общим населением [55]. Данные протокола 076 по незараженным детям, которые находились под наблюдением с момента рождения до возраста (в среднем) 4,2 года (от 3,2 до 5,6 года), указывают на отсутствие различий в показателях развития, неврологического состояния и иммунологического статуса между детьми, рожденными от матерей, получавших ZDV, и детьми матерей, получавших плацебо [56]. Случаев онкологических заболеваний не отмечалось ни у новорожденных, принимавших участие в протоколе 076 (более 727 человек), ни у детей из проспективного когортного исследования, подвергавшихся воздействию ZDV во внутриутробном периоде [57]. Однако слишком короткий период наблюдения не позволяет со всей категоричностью дать оценку канцерогенного воздействия этих препаратов на человека. По-прежнему рекомендуется долгосрочное последующее наблюдение за всеми детьми, подвергавшимися воздействию ZDV (либо другого антиретровирусного препарата) во внутриутробном периоде.

Протокол 185 (PACTG 185) и ряд проспективных когортных исследований попытались определить эффективность химиопрофилактики ZDV в снижении риска передачи ВИЧ среди групп ВИЧ-инфицированных женщин с характеристиками, отличающимися от тех, которые наблюдались в группах протокола 076. В частности, в протокол 185 были включены беременные женщины с более поздней стадией развития ВИЧ-1-инфекции и низким числом CD4+ T-лимфоцитов, прошедшие терапию антиретровирусными препаратами; 24% принимали ZDV до беременности [58]. Все женщины и новорожденные прошли трехступенчатую схему лечения ZDV в комбинации с вливаниями гипериммунного ВИЧ-1-иммуноглобулина (HIVIG), содержащего высокий уровень антител к ВИЧ-1, либо со стандартным иммуноглобулином для внутривенных вливаний (IVIG), не содержащим антител к ВИЧ-1. Поскольку прогрессирующая ВИЧ-инфекция у матери считается фактором риска перинатального заражения плода, исследователи предположили, что коэффициент передачи ВИЧ-инфекции в контрольной группе составит 11–15%, несмотря на терапию ZDV. Однако согласно первому промежуточному анализу, коэффициент передачи инфекции в группе, проходившей комбинированную терапию, составил лишь 4,8%, т. е. мало зависел от длительности приема ZDV и от того, получала ли мать HIVIG или IVIG [58]. Результаты этого исследования подтверждают эффективность ZDV, наблюдавшуюся в рамках протокола 076, и указывают на то, что препарат эффективен даже в условиях прогрессирующего заболевания, при низком числе CD4+ Т-лимфоцитов и ранее проводившейся терапии ZDV. Процент перинатальной передачи инфекции по результатам исследования составил всего 3–4% среди ВИЧ-1-инфицированных женщин, которые прошли все три стадии лечения ZDV, включая и пациенток с более поздними стадиями заболевания [6, 58].

Эти данные свидетельствуют о том, что применение комбинированных схем антиретровирусной терапии может еще в большей степени снизить передачу ВИЧ-1. В открытом, нерандомизированном исследовании с участием 445 ВИЧ-инфицированных женщин, проведенном во Франции, оценивали дополнение стандартной схемы ZDV-профилактики препаратом 3TC начиная с 32-й недели беременности; 3ТС также назначали детям в возрасте 6 недель дополнительно к ZDV [25]. Коэффициент передачи ВИЧ в ZDV/3TC-группе составил 1,6% (95% доверительный интервал [ДИ] = 0,7–3,3%), тогда как коэффициент передачи в группе ретроспективного контроля, которая включала женщин, получавших только ZDV, составлял 6,8% (95% ДИ = 5,1–8,7%). В проспективном эпидемиологическом исследовании, проводившемся в США с 1990 г., вертикальная передача вируса наблюдалась у 20% ВИЧ-инфицированных женщин, не получавших антиретровирусного лечения во время беременности, у 10,4% получавших только зидовудин, у 3,8% женщин, получавших комбинированную терапию, не включавшую ингибиторов протеазы, и у 1,2% женщин, получавших комбинированную терапию, включавшую ингибиторы протеазы [59].

Клинические испытания методов профилактики ВИЧ-1 с использованием антиретровирусных препаратов в разных странах мира

В ходе краткосрочных клинических испытаний методов профилактики перинатальной передачи инфекции с использованием ZDV в дородовой период и во время родов у некормящих матерей Таиланда прием ZDV дважды в день в дозе 300 мг в течение четырех недель до родов и 300 мг каждые три часа перорально во время родов снизил перинатальную передачу инфекции примерно на 50% по сравнению с женщинами, принимавшими плацебо [60]. Процент передачи снизился с 19% в группе, принимавшей плацебо, до 9% в группе, принимавшей ZDV. В ходе второго испытания в Таиланде, построенного по методу факторного эксперимента и включавшего четыре группы, сравнивали прием ZDV в дородовой период начиная с 28-й или 36-й недели беременности, пероральный прием во время родов и введение ZDV новорожденным в течение трех дней и шести недель. Результаты промежуточного анализа установили 10%-ный коэффициент передачи инфекции в группе, получавшей ZDV в дородовой период, начиная с 36-й недели, и после родов, когда препарат давали новорожденному в течение трех дней. Этот результат был значительно выше, чем в группе, принимавшей препарат по долгой-долгой схеме (прием препарата, начиная с 28-й недели беременности и затем введение препарата новорожденному в течение шести недель) [61]. Процент передачи инфекции при использовании короткой-короткой схемы в этом исследовании составил 9%, как и при короткой схеме приема ZDV до родов / во время родов в первом исследовании, проведенном в Таиланде.

Третье испытание в Африке (испытание PETRA), включавшее кормящих ВИЧ-инфицированных матерей, показало, что комбинированная схема приема матерями и новорожденными ZDV и 3TC, начиная с 36-й недели беременности, затем перорально во время родов и далее в течение одной недели после родов, снижала показатель передачи инфекции примерно на 50% по сравнению с группой, принимавшей плацебо в возрасте шести недель [62]. Процент передачи ВИЧ-инфекции в возрасте шести недель сократился с 15% в группе, принимавшей плацебо, до 6% в группе, принимавшей ZDV-3TC по трехступенчатой схеме. Такая эффективность аналогична результатам, полученным в таиландском исследовании результатов краткосрочного курса лечения ZDV до родов и во время родов у некормящих матерей [60].

Исследования позволили определить две возможные схемы приема препаратов (ZDV-3TC или невирапина) во время родов и после родов, которые способны обеспечить эффективное лечение в дородовой и послеродовой период тех матерей, у которых ВИЧ-инфекция выявляется прямо перед родами или во время родов. Испытание ZDV-3TC PETRA, проведенное в Африке с участием кормящих ВИЧ-инфицированных матерей, также показало, что схема приема препаратов матерью и ребенком во время и после родов, начиная с момента родовой деятельности и далее в течение одной недели, снижает процент передачи инфекции в возрасте шести недель с 15% в группе, принимавшей плацебо, до 9% в группе, принимавшей ZDV-3TC по двухступенчатой схеме, обеспечивая общее снижение передачи инфекции на 40% [62]. В ходе испытаний оказалось, что пероральный прием ZDV-3TC исключительно во время родов не дает эффективного снижения показателей передачи инфекции. Другое исследование, проведенное в Уганде и включающее кормящих матерей, показало, что однократная пероральная доза в 200 мг невирапина, принимаемая матерью в начале родовой деятельности в сочетании с введением новорожденному однократной пероральной дозы из расчета 2 мг/кг через 48–72 часа после родов, снижают процент передачи инфекции почти на 50% по сравнению с очень короткой схемой приема, когда ZDV давали перорально во время родов матери и затем ребенку в течение первой недели [63]. Передача инфекции в возрасте шести недель для группы, принимавшей невирапин, была 12% по сравнению с 21% в группе, принимавшей ZDV. В последующем испытании в Южной Африке при использовании модифицированной схемы лечения невирапином, которую назначали в исследовании HIVNET 012 (невирапин назначали женщине однократно во время родов; вторую дозу назначали через 48 часов после родов; ребенку назначали однократную дозу в возрасте 48 часов), продемонстрированы показатели передачи вируса, близкие к таковым при лечении по схеме исследования PETRA (ZDV/3ТС внутрь во время родов и в течение одной недели после родов матери и ребенку) [64]. Показатели передачи ВИЧ, определенные в возрасте восьми недель, составили 13,3% в группе лечения невирапином и 10,9% в группе лечения ZDV/3ТС.

Два клинических исследования показали, что добавление однократной дозы невирапина по схеме HIVNET 012 к короткому курсу ZDV может повысить эффективность снижения риска перинатальной передачи вируса. В исследовании, проведенном среди некормящих женщин в Таиланде, сравнивали короткий курс ZDV (начиная с 28-й недели беременности перорально во время родов и новорожденному в течение одной недели) с двумя схемами комбинированной терапии: короткий курс ZDV плюс однократная доза невирапина во время родов или новорожденному и короткий курс ZDV плюс однократная доза невирапина во время родов только матери. Применение короткого курса только ZDV было прекращено Комиссией по контролю данных и безопасности (Data and Safety Monitoring Board) после первого промежуточного анализа, поскольку частота передачи вируса была значительно выше в группе, принимавшей только ZDV, по сравнению с теми, кто получал комбинированную схему с невирапином в родах и его введения новорожденному [65]. Набор пациенток для данного исследования продолжается, чтобы сделать возможным сравнение двух групп, получающих разные комбинации препаратов. Второе открытое исследование в государстве Кот д’Ивуар выявило частоту передачи вируса 7,1% в возрасте четырех недель в случае применения короткого курса ZDV (начиная с 36-й недели, перорально в родах и новорожденному в течение одной недели) в сочетании с однократной дозой невирапина в родах/новорожденному; эта частота была ниже, чем в неодновременно исследованной контрольной группе, получавшей только ZDV [66].

В отличие от этих исследований, где испытывались комбинации однократной дозы невирапина с коротким курсом ZDV, в исследовании, проводившемся в США, Европе, Бразилии и на Багамских островах (PACTG 316), предстояло оценить, принесет ли пользу (с точки зрения снижения вероятности передачи ВИЧ) добавление схемы лечения HIVNET 012 к стандартной антиретровирусной терапии (как минимум трехступенчатая полная схема ZDV), предусматривающей однократное назначение невирапина. В данном исследовании 1506 ВИЧ-инфицированных беременных женщин, получавших антиретровирусную терапию (77% женщин получали комбинированное лечение), были отобраны методом случайной выборки для назначения однократной дозы невирапина или плацебо в начале родов, а их дети получили однократную дозу препарата (согласно рандомизации матерей) через 48 часов после рождения. Значимого различия между группами по передаче ВИЧ не обнаружено: коэффициент передачи составил 1,6% в группе плацебо и 1,4% в группе лечения невирапином [67].

Есть данные о том, что антиретровирусная профилактика после контакта с вирусом у новорожденных, матери которых не получали антиретровирусные препараты до или во время родов, может до некоторой степени снизить риск заражения. Хотя данные одних эпидемиологических исследований не подтверждают эффективность применения ZDV только в послеродовой период, другие данные показывают, что препарат может оказывать некоторое воздействие, если его прием начинается сразу после родов [6, 68, 69]. В одном из исследований, проведенных в штате Северная Каролина (США), процент заражения детей, подвергавшихся риску передачи ВИЧ-инфекции и проходивших химиопрофилактику ZDV только после рождения, был аналогичен тому, который наблюдался у детей, вообще не прошедших химиопрофилактики ZDV [6]. Однако другое эпидемиологическое исследование, проведенное в штате Нью-Йорк (США), показало, что лечение ZDV новорожденных в течение шести недель вызывает значительное снижение процента заражения инфекцией, если препарат дается в течение 24 часов после рождения (большинству детей начинали давать препарат в течение 12 часов) [68, 69]. Результаты ретроспективного исследования методом «случай — контроль» указывают на возможность получения аналогичного эффекта, если меры профилактики начать сразу же после контакта с ВИЧ-инфекцией. Это исследование проводилось среди работников здравоохранения США, Франции и Великобритании, которые имели внутрибольничный контакт с ВИЧ-1-инфицированной кровью. Результаты показали, что использование ZDV после контакта снизило риск заражения ВИЧ-1 (скорректированная частота совпадающих результатов 0,2; 95% ДИ = 0,1–0,6) [70]. Продолжаются клинические исследования с целью поиска оптимальной схемы антиретровирусной профилактики у новорожденных после контакта с вирусом.

Перинатальная передача ВИЧ-1 и число материнских копий РНК ВИЧ-1

Соотношение между уровнем РНК ВИЧ-1 и риском дальнейшего развития заболевания у взрослых небеременных женщин, инфицированных ВИЧ-1, указывает на то, что во время беременности РНК ВИЧ-1 следует контролировать с периодичностью не меньшей, чем рекомендовано для женщин при отсутствии беременности (например, каждые 3–4 месяца или примерно раз в триместр). Кроме того, содержание РНК ВИЧ-1 следует определять на 34–36 неделях беременности, чтобы иметь возможность обсудить способ родоразрешения с женщиной с учетом результатов данного анализа и клинических данных. Несмотря на отсутствие данных, показывающих, что беременность усиливает развитие ВИЧ-1-инфекции, количественные показатели длительного наблюдения за изменением уровня РНК ВИЧ-1 во время и после беременности оценивались лишь в нескольких проспективных когортных исследованиях. В одном из когортных исследований, в которое вошли 198 ВИЧ-1-инфицированных женщин, уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови во многих случаях был выше через шесть месяцев после родов, чем в дородовой период; наблюдавшееся повышение не зависело от приема ZDV во время или после беременности [71].

Первые данные о взаимосвязи между вирусной нагрузкой и риском перинатальной передачи инфекции были противоречивыми — ряд исследований предполагал четкое наличие прямой зависимости между числом копий РНК ВИЧ-1 и риском заражения [72]. Однако, хотя у матерей, заразивших ВИЧ-1 своих новорожденных детей, наблюдались повышенные уровни РНК ВИЧ-1, у женщин, которые передали вирус своим детям, и у женщин, которые не заразили своих детей, число копий РНК ВИЧ-1 частично совпадало. Случаи передачи инфекции наблюдались при любых уровнях РНК ВИЧ-1 (включая женщин, у которых число копий РНК ВИЧ-1 было ниже минимального значения, которое определяется аналитическим путем), и прогноз, касавшийся числа копий РНК, необходимого для передачи инфекции каждой отдельной пациенткой, был неточным [71, 73, 74]. В рамках протокола 076 дородовое число копий материнской РНК ВИЧ-1 было связано с передачей HIV-1 новорожденным в группе женщин, принимавших плацебо. В группе, принимавшей ZDV, такая взаимосвязь была значительно слабее и уже не имела статистической достоверности [50]. Не было установлено пороговое значение РНК ВИЧ-1, ниже которого риск заражения отсутствует; ZDV давал эффективные результаты, независимо от числа копий материнской РНК ВИЧ-1 [50, 75].

Более поздние данные для большего числа ВИЧ-инфицированных беременных женщин, прошедших лечение ZDV, показывают, что уровни РНК ВИЧ-1 соотносятся с риском передачи инфекции даже у женщин, получавших антиретровирусные препараты [60, 76–78]. Хотя риск перинатального заражения чрезвычайно мал у женщин с уровнем РНК ВИЧ-1 ниже пороговых значений, поддающихся количественной оценке, случаи заражения детей материнской инфекцией зарегистрированы при всех возможных уровнях РНК ВИЧ-1. Кроме того, хотя РНК ВИЧ-1 может быть серьезным фактором риска передачи инфекции, здесь могут играть роль и другие факторы [78–80].

Несмотря на общую взаимосвязь между вирусной нагрузкой плазмы крови и секреции половых путей, сообщалось также и о случаях отсутствия такой связи, особенно между ВИЧ-провирусной нагрузкой в крови и влагалищном секрете [81–84]. Если контакт с ВИЧ-инфекцией при прохождении материнских родовых путей во время родов является фактором риска перинатальной передачи, то уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови не всегда может служить точным показателем риска. Долгосрочные изменения в одной полости (например, такие, которые происходят при антиретровирусной терапии) не всегда сопровождаются аналогичными изменениями в других полостях. Необходимы дальнейшие исследования в целях более точного определения эффекта антиретровирусных препаратов на вирусную нагрузку половых путей и связи между такими эффектами и риском перинатального заражения ВИЧ-инфекцией. В ходе испытания эффективности краткого курса лечения ZDV, которое проводилось в Таиланде, уровни РНК ВИЧ-1 в плазме крови и шеечно-влагалищном секрете снижались в результате ZDV-терапии, причем каждый уровень имел независимую взаимосвязь с перинатальной передачей ВИЧ-инфекции [85]. Проведение полного химиотерапевтического курса ZDV, включая внутривенные инъекции ZDV во время родов и последующее введение ребенку в течение первых шести недель при использовании только ZDV или ZDV в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, следует обсудить и рекомендовать всем ВИЧ-инфицированным беременным, независимо от уровня РНК ВИЧ-1.

Результаты последних эпидемиологических и клинических испытаний свидетельствуют о том, что у женщин, получающих лечение по высокоактивным антиретровирусным схемам, позволяющим эффективно снизить содержание РНК ВИЧ-1 до уровня < 1000 копий/мл или до необнаружимого уровня, коэффициенты перинатальной передачи ВИЧ-1 оказываются крайне низкими [25, 59, 67, 86]. Однако поскольку передача возможна даже при низком или необнаружимом уровне вирусной РНК, при решении вопроса о ZDV-химиопрофилактике не следует принимать число копий РНК за определяющий фактор. Кроме того, эффективность ZDV связана не только со снижением вирусной нагрузки. В одном из исследований, включавшем 44 ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин, ZDV эффективно снижал показатель передачи инфекции, несмотря на минимальное воздействие на уровень РНК ВИЧ-1 [87]. Эти результаты аналогичны результатам, полученным в рамках протокола 076 [50]. Показано, что антиретровирусная профилактика помогает снизить передачу ВИЧ-1 даже среди женщин с содержанием РНК ВИЧ-1 < 1000 копий/мл. Поэтому женщинам с очень низкой и не поддающейся обнаружению вирусной нагрузкой в плазме необходима как минимум ZDV-профилактика [88].

О работе AFEW по профилактике передачи ВИЧ от матери к ребенку см.:

AFEW: Проекты