|
|
Библиотека (статистика, документы, ссылки):
Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку
>>
Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения к применению антиретровирусных
препаратов для лечения ВИЧ-инфицированных беременных женщин в целях охраны здоровья
матери и ребенка и снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-1 в США (30 августа
2002 г.)
Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения к применению антиретровирусных
препаратов для лечения ВИЧ-инфицированных беременных женщин в целях охраны здоровья
матери и ребенка и снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-1 в США (30 августа
2002 г.)
Схемы антиретровирусной профилактики
Схема 1: ВИЧ-инфицированные беременные женщины, ранее не получавшие антиретровирусной
терапии
Рекомендации
ВИЧ-1-инфицированные беременные женщины должны пройти стандартное клиническое,
иммунологическое и вирусологическое обследование. В основе рекомендаций, касающихся
выбора антиретровирусной терапии, должны лежать те же параметры, что и у небеременных
женщин. Однако следует проанализировать и обсудить с пациенткой все известные
и предполагаемые положительные и отрицательные стороны такой терапии во время
беременности [14]. Для снижения риска перинатальной передачи всем ВИЧ-инфицированным
беременным следует рекомендовать трехступенчатую схему химиопрофилактического
лечения ZDV после первого триместра — независимо от числа копий РНК ВИЧ-1 в
антенатальном периоде. Сочетание химиопрофилактики ZDV с дополнительными антиретровирусными
препаратами для лечения ВИЧ-инфекции следует рекомендовать женщинам, клинический,
иммунологический и вирусологический статусы которых требуют лечения, а также
женщинам с содержанием РНК ВИЧ-1 более 1000 копий/мл — независимо от клинического
и иммунологического статусов. Женщины в первом триместре беременности могут
принять решение отложить начало терапии до тех пор, пока срок беременности не
достигнет 10–12 недель.
Комментарии
Когда ZDV применяется в рамках трехступенчатой схемы протокола 076, степень
перинатальной передачи снижается почти на 70%. Механизм снижения передачи вируса
при помощи ZDV неизвестен, но обеспечиваемая им защита, вероятно, является многофакторной.
Профилактика, предшествующая риску ВИЧ-инфицирования (pre-exposure prophylaxis),
обеспечивается за счет прохождения ZDV через плаценту. Благодаря этому во время
родов в организме плода поддерживаются подавляющие концентрации препарата. При
том что ZDV легко преодолевает плацентарный барьер, другие антиретровирусные
препараты характеризуются различной способностью к прохождению через плаценту
(табл. 2). Поэтому в случае начала антиретровирусной терапии во время беременности
следует всегда, когда это возможно, включать ZDV в программу антенатальной терапии.
Поскольку механизм подавления передачи ВИЧ посредством назначения ZDV неизвестен,
для снижения вероятности передачи вируса следует назначать два других компонента
ZDV-химиопрофилактики — в интранатальном и неонатальном периодах. Если женщина
не получала ZDV в качестве компонента антенатальной антиретровирусной схемы
лечения, ей следует по-прежнему рекомендовать назначение интранатального и неонатального
компонентов.
Женщин следует предупредить, что сильнодействующая комбинированная терапия может
принести значительную пользу их здоровью и усилить защиту против перинатальной
передачи вируса. Согласно данным ряда исследований, коэффициенты передачи ВИЧ
женщинами с низким или необнаружимым числом копий РНК ВИЧ-1 (< 1000 копий/мл)
оказывались крайне незначительными, особенно если женщины получали антиретровирусную
терапию [59, 76, 77]. Однако не существует порогового уровня вирусной нагрузки,
ниже которого можно гарантировать отсутствие передачи, а отдаленные последствия
внутриутробного воздействия многочисленных антиретровирусных препаратов неизвестны.
Решение об использовании и выборе схемы антиретровирусной терапии должно приниматься
индивидуально, на основании обсуждения с женщиной следующих моментов:
а) риск прогрессирования заболевания; положительные и отрицательные последствия
отсрочки лечения;
б) потенциальная токсичность препаратов и их взаимодействие с другими лекарственными
средствами;
в) необходимость придерживаться предписанной схемы лечения во избежание развития
лекарственной устойчивости вируса;
г) отсутствие информации об отдаленных последствиях внутриутробного воздействия
лекарственных препаратов на ребенка;
д) существование результатов доклинических экспериментов на животных и клинических
испытаний по применению имеющихся в настоящее время современных антиретровирусных
средств в период беременности.
Учитывая меняющиеся многокомпонентные подходы к лечению ВИЧ-1-инфекции, в ведении
таких пациентов должен принимать участие специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфицированных
беременных женщин.
Поскольку период органогенеза (во время которого плод наиболее восприимчив к
потенциальному тератогенному воздействию лекарственных препаратов) приходится
на первые 10 недель беременности и неизвестно, какую угрозу в этот период может
представлять антиретровирусная терапия, женщины в первом триместре беременности
могут принять решение отложить начало терапии до тех пор, пока беременность
не достигнет 10–12 недель. Работник здравоохранения и пациентка должны тщательно
проанализировать и обсудить это решение; в анализе следует учесть общее состояние
здоровья женщины, возможную пользу и потенциальный риск отсрочки терапии на
несколько недель, а также информацию о том, что в большинстве случаев перинатальная
передача ВИЧ-инфекции происходит во время родов или на позднем сроке беременности.
Во время первого триместра не следует назначать эфавиренц, поскольку этот препарат
обладал выраженными тератогенными эффектами в экспериментах на макаках-резус
при уровне воздействия, близком к уровню, рекомендованному для людей. Гидроксимочевина
является сильнодействующим тератогеном для многих видов животных, поэтому этот
препарат также не следует назначать в первом триместре беременности (табл. 2).
См. также «Безопасность и токсичность некоторых антиретровирусных препаратов,
применяемых во время беременности».
Если состояние пациентки не требует немедленного применения антиретровирусной
терапии, исходя из действующих инструкций по лечению небеременных женщин [14],
то с инфицированной беременной женщиной следует обсудить потенциальную пользу
стандартной комбинированной терапии и предложить ее, включая трехступенчатую
схему ZDV-химиопрофилактики. Хотя для таких женщин низок риск прогрессирования
клинической картины болезни в случае отсрочки комбинированной терапии, антиретровирусная
терапия, успешно снижающая содержание РНК ВИЧ-1 до уровня ниже 1000 копий/мл,
может значительно снизить риск перинатальной передачи ВИЧ-1 и ограничить показания
для планового кесарева сечения как меры, направленной на снижение риска передачи
вируса.
В случае назначения комбинированной терапии схему лечения следует выбирать из
числа схем, рекомендованных для небеременных взрослых [14]. Взрослым небеременным
пациенткам не рекомендуют назначать схему, включающую два аналога нуклеозидов
без дополнения их либо ингибитором протеазы, либо ингибитором обратной транскриптазы,
не имеющим нуклеозидной природы из-за возможного недостаточного подавления вируса
и быстрого развития устойчивости [105]. Для беременных женщин, состояние которых
не требует назначения антиретровирусной терапии в интересах их собственного
здоровья и получающих антиретровирусные препараты только с целью предотвращения
перинатальной передачи ВИЧ-1 (например, при количестве копий РНК ВИЧ-1 <
1000), в отдельных случаях можно рассмотреть назначение двух аналогов нуклеозидов.
Когда комбинированную терапию назначают преимущественно для снижения риска перинатальной
передачи ВИЧ, что было бы необязательным при лечении небеременных пациенток,
можно рассмотреть возможность прекращения такой терапии после родов и возобновления
лечения в соответствии со стандартными критериями, применимыми к небеременным.
Если после родов лекарственные препараты отменяют, то необходимо прекратить
прием всех препаратов одновременно. Обсуждение вопроса о прекращении или продолжении
комбинированной терапии после родов следует проводить до начала лечения во время
беременности.
Показано, что антиретровирусная профилактика полезна с точки зрения предотвращения
перинатальной передачи вируса даже ВИЧ-инфицированным беременным женщинам с
содержанием РНК ВИЧ-1 < 1000 копий/мл. При проведении мета-анализа факторов,
связанных с перинатальной передачей ВИЧ-1 женщинами, у которых родились инфицированные
дети, несмотря на то что содержание РНК ВИЧ-1 у этих женщин на момент родов
или незадолго до них было ниже 1000 копий/мл, коэффициент передачи вируса среди
женщин, получавших антенатальную антиретровирусную терапию (преимущественно
монотерапию ZDV), составил лишь 1,0%, тогда как среди женщин, не получавших
антенатальной терапии, соответствующий показатель был равен 9,8% [88]. Поэтому
антиретровирусную профилактику рекомендуется проводить всем ВИЧ-инфицированным
беременным женщинам независимо от уровня РНК ВИЧ-1 в антенатальный период. Ответы
на вопрос о предельном сроке применения ZDV в форме монотерапии во время беременности
с целью химиопрофилактики перинатальной передачи вируса противоречивы. Потенциальную
пользу стандартных комбинированных антиретровирусных схем лечения следует обсуждать
и предлагать всем ВИЧ-инфицированным беременным женщинам независимо от уровня
вирусной нагрузки, а женщинам с содержанием РНК ВИЧ-1 і 1000 копий/мл такие
схемы следует рекомендовать. Однако некоторые женщины хотят ограничить применение
антиретровирусных препаратов в период беременности с точки зрения своего здоровья,
но при этом уменьшить опасность передачи ВИЧ-1 своим детям. Кроме того, у женщин
с содержанием РНК ВИЧ-1 ниже 1000 копий/мл ограниченное по времени использование
ZDV во втором и третьем триместрах беременности с меньшей вероятностью вызовет
развитие устойчивости из-за невысокой репликации вируса в организме и ограниченного
времени воздействия антиретровирусного препарата. Например, развитие устойчивости
к ZDV было нетипичным для здоровых женщин, участвовавших в исследовании по протоколу
076 [106]. Для таких женщин целесообразным выбором может оказаться назначение
во время беременности с целью химиопрофилактики только зидовудина (или, в определенных
обстоятельствах, двух нуклеозидов).
Схема 2: ВИЧ-инфицированные женщины, получающие антиретровирусные препараты
во время текущей беременности
Рекомендации
ВИЧ-1-инфицированным женщинам, получающим антиретровирусные препараты, у которых
беременность была определена после первого триместра, следует продолжать терапию.
Во всех случаях, когда это возможно, ZDV должен входить в состав антенатальной
антиретровирусной схемы лечения, хотя это не всегда оказывается осуществимым.
С женщинами, проходящими антиретровирусную терапию, у которых беременность выявлена
в течение первого триместра, следует обсудить пользу и потенциальный риск приема
антиретровирусных препаратов в этот период, а также вопрос о том, следует ли
продолжать лечение. Если терапия прерывается в течение первого триместра, необходимо
прекращать и возобновлять прием всех препаратов одновременно, чтобы избежать
развития резистентности к препаратам. Независимо от схемы антиретровирусного
лечения в антенатальном периоде рекомендуется назначать ZDV во время родов женщине
и затем новорожденному.
Комментарии
Женщинам, которые проходят антиретровирусное лечение ВИЧ-инфекции, следует продолжать
лечение во время беременности. Прекращение терапии может привести к восстановлению
вирусной нагрузки до прежнего уровня, что теоретически может вызывать снижение
иммунитета и прогрессирование заболевания с возможными вредными последствиями
как для матери, так и для плода.
По возможности ZDV всегда должен быть компонентом антенатальной антиретровирусной
схемы лечения. Однако в некоторых случаях назначение ZDV неосуществимо: например,
при выраженных токсических проявлениях, связанных с ZDV. Кроме того, для женщин
с крайне низким или необнаружимым содержанием РНК ВИЧ-1 (< 1000 копий/мл),
получающих антиретровирусное лечение, не включающее ZDV, риск перинатальной
передачи вируса крайне низок [59], и возможно, что дополнение зидовудина к применяемой
схеме лечения может привести к менее тщательному соблюдению терапевтической
схемы.
Лечение матери по антенатальной антиретровирусной схеме следует продолжать как
можно дольше во время родов, строго придерживаясь расписания, чтобы обеспечить
максимальный вирусологический эффект и минимизировать развитие лекарственной
устойчивости. Если женщина не получала ZDV в качестве компонента антенатальной
антиретровирусной схемы, ей тем не менее следует назначить ZDV внутривенно во
время родов во всех случаях, когда это осуществимо. Поскольку ZDV и d4T не следует
назначать вместе из-за потенциального фармакологического антагонизма, для женщин,
получавших в рамках антенатальной терапии d4T внутрь, существует выбор: продолжить
прием d4T перорально во время родов, в отсутствие назначаемого внутривенно ZDV,
либо отменить прием d4T перорально на время назначения ZDV внутривенно во время
родов. Дополнительно ребенок должен получить стандартный шестинедельный курс
ZDV.
В настоящее время отсутствуют данные, которые показали бы, что назначение дополнительных
антиретровирусных препаратов во время родов обеспечивает повышенную защиту от
перинатальной передачи вируса для женщин, у которых РНК ВИЧ-1 оказывается недостаточно
подавленной незадолго до родов (> 1000 копий/мл), несмотря на проводимую
перинатальную ZDV-профилактику и/или комбинированную антиретровирусную терапию.
В угандийском исследовании HIVNET 012 среди женщин, не получавших антенатальной
антиретровирусной терапии, дву-кратная доза невирапина (однократная доза матери
в начале родов и однократная доза ребенку через 48 часов после рождения) статистически
значимо снижала риск перинатальной передачи вируса по сравнению со сверхкороткой
схемой лечения зидовудином (во время родов и в течение одной недели после родов)
[63]. Среди женщин США, Европы, Бразилии и Багамских островов, получавших антенатальную
антиретровирусную терапию, дополнение схемы лечения двумя дозами невирапина
не приводило к снижению коэффициента передачи вируса [67]. Поскольку при дополнении
невирапином признанной схемы лечения дальнейшего уменьшения коэффициента передачи
вируса не происходит и существует потенциальный риск развития устойчивости,
которая обсуждается в разделе об устойчивости к антиретровирусным препаратам,
женщинам, уже получающим антиретровирусную терапию, не рекомендуется дополнительно
назначать невирапин во время родов.
Некоторые женщины, проходящие антиретровирусную терапию, могут узнать о своей
беременности на ранней стадии, и из боязни потенциального тератогенного эффекта
некоторые из них принимают решение приостановить антиретровирусное лечение до
тех пор, пока не закончится первый триместр беременности. Имеющихся данных недостаточно,
чтобы подтвердить или опровергнуть наличие риска тератогенной токсичности антиретровирусных
препаратов в течение первых 10 недель беременности: одни препараты вызывают
больше опасений, другие — меньше (табл. 2). См. также «Безопасность и токсичность
некоторых антиретровирусных препаратов, применяемых во время беременности».
Врач и беременная женщина должны тщательно обсудить и рассмотреть все за и против,
прежде чем принимать решение продолжать терапию во время первого триместра беременности.
При принятии решения следует учитывать внутриутробный возраст плода, клинический,
иммунологический и вирусологический статусы женщины, а также все известные и
предполагаемые потенциальные воздействия антиретровирусных препаратов на плод.
При прекращении проведения антиретровирусной терапии во время первого триместра
беременности необходимо одновременно прерывать и возобновлять во втором триместре
прием всех препаратов, чтобы избежать развития лекарственной устойчивости. Нет
данных, свидетельствующих о том, будет ли временное прекращение терапии иметь
вредное воздействие на женщину и (или) плод.
Некоторые медицинские работники могут рассмотреть возможность применения ZDV
в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у детей, рожденных от
матерей, ранее получавших антиретровирусную терапию — особенно в тех случаях,
когда женщина инфицирована ВИЧ-1 с высокой, документально подтвержденной резистентностью
к ZDV, отмечалось прогрессирование болезни во время лечения ZDV или когда женщина
ранее получала обширную ZDV-монотерапию. Эффективность такого подхода полностью
не установлена, но предположительно близка по эффективности методу применения
взрослыми нескольких препаратов в качестве постконтактной профилактики заражения.
Однако надлежащая доза, а также краткосрочная и долгосрочная безопасность многих
антиретровирусных препаратов для новорожденного не установлены. Период полураспада
ZDV, 3ТС и невирапина у новорожденных удлиняется из-за недоразвитости метаболической
функции печени и почек, что требует специального подбора дозы этих антиретровирусных
препаратов при лечении новорожденных. Оптимальная дозировка ингибиторов протеазы
в неонатальный период в настоящее время изучается. ВИЧ-инфицированной женщине
следует рассказать о предполагаемой пользе комбинированной антиретровирусной
терапии для новорожденного, о потенциальном риске и о том, что известно о подборе
соответствующей дозировки этих препаратов для новорожденных детей. Ей также
необходимо сообщить, что неизвестно, насколько эффективным будет применение
антиретровирусных препаратов в дополнение к ZDV при профилактике новорожденного
для снижения риска перинатальной передачи.
Схема 3: ВИЧ-инфицированные женщины, ранее не получавшие лечения, поступившие
во время родов
Рекомендации
Существует несколько эффективных схем профилактики (табл. 4).
Они перечислены ниже:
1. однократная доза невирапина в начале родов с последующим назначением однократной
дозы невирапина новорожденному в возрасте 48 часов;
2. назначение ZDV и 3TC во время родов с последующим назначением ZDV/3TC новорожденному
внутрь в течение одной недели;
3. внутривенное назначение ZDV во время родов с последующим назначением ZDV
новорожденному в течение шести недель;
4. двукратное назначение невирапина совместно с внутривенным назначением ZDV
во время родов и назначением ZDV новорожденному в течение шести недель.
Сразу же после родов необходимо провести соответствующее обследование женщины
(определить содержание клеток CD4+ и число копий РНК ВИЧ-1), чтобы выяснить,
следует ли в ее состоянии проводить антиретровирусную терапию.
Комментарии
Интранатальное использование антиретровирусных препаратов не предотвращает перинатальной
передачи вируса в дородовой период, но, в любом случае, передача инфекции в
основном происходит непосредственно перед началом или во время родов и родоразрешения.
Профилактическое лечение может быть проведено до того, как плод подвергнется
непосредственному воздействию вируса (pre-exposure prophylaxis), если мать принимает
препарат, который способен быстро проникать через плаценту и обеспечивать необходимый
антиретровирусный уровень во всем организме плода во время интенсивного воздействия
на него ВИЧ-инфекции, содержащейся в генитальном секрете и крови матери во время
родов.
Для женщин, находящихся в процессе родов и не получавших ранее антиретровирусной
терапии, применимы несколько схем интранатальной/неонатальной антиретровирусной
профилактики (табл. 4). Результаты рандомизированных клинических испытаний при
грудном вскармливании младенцев показали, что риск перинатальной передачи снижался
с помощью двух схем лечения, первая из которых включала двукратную дозу невирапина,
а вторая — комбинированный прием ZDV и 3ТС, хотя имеющиеся эпидемиологические
данные говорят о том, что третья схема, включающая только ZDV-терапию, также
эффективна. Четвертая схема — комбинация ZDV с невирапином — основана на теоретических
предположениях.
В исследовании HIVNET 012, проведенном в Уганде, сравнивали две схемы лечения:
однократный пероральный прием невирапина матерью в самом начале родов, за которым
следовало одноразовое введение препарата младенцу в возрасте 48 часов, и пероральный
прием ZDV матерью каждые три часа во время родов, за которым следовало постнатальное
лечение новорожденного в течение семи дней (табл. 4). В возрасте шести недель
процент передачи составлял 12% (95% ДИ = 8–16%) в группе, принимающей невирапин,
по сравнению с 21% (95% ДИ = 16–26%) в группе, принимающей ZDV, т.е. наблюдалось
47%-ое снижение передачи ВИЧ-инфекции (95% ДИ = 20–64%) [63]. Ни в одной из
групп не были отмечены проявления краткосрочной токсичности. Ни в одной группе
не наблюдалось значительных признаков кратковременной токсичности. В связи с
отсутствием группы плацебо невозможно делать какие-либо выводы относительно
эффективности лечения по схеме ZDV во время родов и после родов новорожденному
в течение одной недели, по сравнению с группой, где лечение не проводилось.
В исследовании PETRA, проведенном в Уганде, Южной Африке и Танзании, ZDV и 3ТС
давали перорально во время родов и после родов матери и ребенку в течение семи
дней. ZDV и 3ТС давали перорально в начале родовой деятельности и до наступления
родоразрешения (табл. 4). В послеродовой период мать и новорожденный получали
ZDV и 3ТС каждые 12 часов в течение семи дней. В возрасте шести недель процент
передачи составлял 9% в группе, получавшей ZDV и 3ТС, по сравнению с 15% в группе
плацебо, что дало снижение передачи вируса на 40% [62]. Однако не было обнаружено
никаких различий в показателях передачи, когда ZDV и 3ТС принимались перорально
только во время родов (14% заразившихся в группе ZDV/3ТС и 15% — в группе плацебо).
Это говорит о необходимости проведения постконтактной профилактики, по крайней
мере при грудном вскармливании.
Эти клинические испытания были проведены в Африке, где большинство женщин вскармливают
своих младенцев грудью. Так как ВИЧ-инфекция может передаваться с грудным молоком
и период наибольшего риска приходится на несколько первых месяцев жизни [107],
вероятно, не следует сравнивать абсолютный процент передачи, полученный в африканских
исследованиях, с тем, который может быть получен при использовании этих схем
лечения у ВИЧ-инфицированных женщин в США, где вскармливание грудью не рекомендуется.
Однако сравнение уровней снижения процента передачи на ранних этапах (например,
четыре–шесть недель) вполне возможно. В исследовании PETRA в группах больных,
где был получен эффект, постнатальное лечение антиретровирусными препаратами
проходили и матери, и новорожденные — в целях снижения риска передачи вируса
на раннем этапе через грудное молоко. В Соединенных Штатах постнатальное ZDV/3ТС
лечение матери в дополнение к лечению новорожденного в целях профилактики передачи
вируса не требуется, так как ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется вскармливать
своих младенцев грудью (хотя ZDV/3ТС-терапия может быть показана женщине как
часть комбинированного лечения в послеродовой период).
Эпидемиологические данные, полученные в штате Нью-Йорк (США), показывают, что
внутривенное введение ZDV матери во время родов с последующим пероральным введением
этого препарата ребенку в течение шести недель способно значительно уменьшить
степень передачи вируса по сравнению с больными, не проходившими лечения (табл.
4). Процент передачи составлял 10% (95% ДИ = 3–22%) при приеме ZDV матерью во
время родов и затем новорожденным, по сравнению с 27% (95% ДИ = 21–33%) в группе,
не получавшей ZDV, при снижении риска передачи (95% ДИ = 19–82%) на 62% [68,
69]. Аналогично в эпидемиологическом исследовании, проведенном в штате Северная
Каролина (США), в результате внутривенного введения ZDV во время родов с последующим
пероральным введением его в течение шести недель новорожденным процент передачи
составил 11% по сравнению с 31% у больных, не получавших лечения [6]. Однако
по последним данным оказалось, что применение ZDV во время родов с последующим
очень коротким курсом постнатального ZDV-лечения новорожденного, как, например,
однонедельный курс постнатальной ZDV-терапии новорожденного в исследовании HIVNET
012 [63], не было эффективным. Эти данные подчеркивают необходимость проведения
полного шестинедельного курса лечения ребенка в тех случаях, когда применяется
только ZDV.
В настоящее время нет данных, позволяющих оценить относительную эффективность
этих трех схем дородового и послеродового антиретровирусного лечения для предотвращения
передачи ВИЧ-инфекции. Наблюдается частичное совпадение 95% доверительных интервалов
схемы дву-кратной дозы невирапина и схемы внутривенного введения ZDV матери
во время родов с последующим пероральным введением этого препарата новорожденному
в течение шести недель. В виду отсутствия данных, подтверждающих превосходство
одной или нескольких возможных терапевтических схем, выбор типа лечения следует
делать, исходя из конкретного состояния каждой больной. Преимуществом схемы,
предполагающей двукратную дозу невирапина, является ее низкая цена, возможность
непосредственно наблюдать за лечением и более строгое соблюдение больными по
сравнению с двумя другими схемами лечения.
В Южной Африке проведено клиническое испытание (SAINT), сравнивавшее эффективность
двух доз невирапина и назначения ZDV/3TC во время и после родов. Эти схемы лечения
не различались с точки зрения эффективности снижения передачи ВИЧ и токсичности
для матери и ребенка [64].
Нет доказательств того, что сочетание внутривенного введения ZDV во время родов
и последующего перорального приема ZDV новорожденным в течение шести недель
с двукратной дозой невирапина даст дополнительный положительный эффект по сравнению
с тем эффектом, который получают от применения каждой схемы лечения отдельно.
Результаты клинических испытаний совершенно ясно показали, что комбинированное
лечение превосходит терапию с применением одного препарата при лечении закрепившейся
инфекции, хотя нет данных, подтверждающих превосходство комбинированной терапии
в предотвращении передачи вируса. Тем не менее дети, родившиеся от матерей,
которые не получали никакой антиретровирусной терапии, подвергаются высокому
риску заражения. В соответствии с результатами исследования HIVNET 012, у 313
пар матерей–новорожденных, которые получали невирапин в двукратной дозе, не
было обнаружено достоверных признаков кратковременной токсичности, вызванной
препаратом. Невирапин и ZDV являются синергистами в угнетении репликации ВИЧ
in vitro [108]; как невирапин, так и ZDV быстро проникают через плаценту, достигая
у новорожденного почти такого же уровня, как и у матери. В противоположность
ZDV невирапин в разовой дозе может снизить концентрацию РНК ВИЧ-1 в плазме по
крайней мере на 1,3 log на 7 дней [109] и сразу же воздействует как на внутриклеточный,
так и на внеклеточный вирус [110]. Тем не менее единственная мутация в кодоне
181 может вызвать устойчивость к невирапину, тогда как для развития высокой
устойчивости к ZDV требуется несколько мутаций.
Теоретически комбинированное лечение с использованием ZDV и невирапина, вводимых
во время родов новорожденному, обладает потенциальной эффективностью, если женщина
заразилась ВИЧ-инфекцией, резистентной либо к ZDV, либо к невирапину. В литературе
сообщалось о перинатальной передаче вируса, устойчивого к антиретровирусным
препаратам, но такие случаи встречаются редко [6, 106, 111, 112]. Вероятность
вызвать инфекцию для вируса с низкой устойчивостью к ZDV ниже, чем для вируса
дикого типа, и заражения может не произойти даже в том случае, когда материнский
вирус высокоустойчив к ZDV [112–115]. Поскольку распространенность лекарственно-устойчивого
вируса носит характер развивающегося явления, необходима система мер надзора,
которые позволят определить уровень распространенности резистентного к препаратам
вируса среди беременных женщин в течение определенного периода времени и степень
риска передачи резистентных штаммов вируса. Чтобы доказать, что комбинированная
терапия дает дополнительные преимущества в профилактике передачи вируса по сравнению
с использованием отдельного препарата, потенциальный положительный эффект сочетания
профилактики с введением ZDV и невирапина во время родов и новорожденному следует
проанализировать с учетом стоимости лечения, возможных проблем, связанных с
соблюдением предписанного режима больными, возможной кратковременной и отдаленной
токсичности препаратов и отсутствия убедительных данных.
Схема 4: Дети, рожденные от матерей, не получавших антиретровирусного лечения
во время беременности или родов
Рекомендации
С матерью необходимо обсудить ту часть схемы ZDV-химиопрофилактики, которая
включает шестинедельный прием ZDV новорожденным, и предложить ей провести лечение
ребенка. ZDV-терапию следует начинать как можно раньше после родоразрешения,
предпочтительно в течение 6–12 часов после рождения ребенка. В отдельных случаях
можно использовать ZDV в комбинации с другими антиретровирусными препаратами,
особенно если известно или предполагается, что материнский вирус обладает резистентностью
к ZDV. Однако неизвестно, какова будет эффективность такого лечения для предотвращения
передачи инфекции, а оптимальная схема для новорожденных окончательно не установлена.
Сразу же после родов необходимо провести соответствующее обследование женщины
(определить содержание клеток CD4+ и число копий РНК ВИЧ-1), чтобы выяснить,
требует ли ее состояние проведения антиретровирусной терапии. Ребенок должен
как можно раньше пройти диагностическое тестирование, чтобы в случае выявления
ВИЧ-инфекции можно было в кратчайшие сроки начать лечение.
Комментарии
В настоящее время отсутствуют убедительные данные о том, что применение ZDV-терапии
только в неонатальный период снижает риск перинатальной передачи. Эпидемиологические
данные исследования, проведенного в штате Нью-Йорк (США), позволяют предположить,
что назначение зидовудина в течение шести недель после рождения позволяет снизить
передачу вируса по сравнению с отсутствием профилактики [68, 69]. Коэффициент
передачи вируса новорожденным, получавшим только профилактику зидовудином (начатую
в течение 48 часов после рождения), составил 9% (95% ДИ = 4,1–17,5%), тогда
как при начале профилактики позже 48 часов после родов соответствующие показатели
составили 18% (95% ДИ = 7,7–34,3%), а в отсутствие профилактики зидовудином
— 27% (95% ДИ = 21–33%) [68]. Эпидемиологические данные из штата Северная Каролина
не продемонстрировали пользы назначения новорожденным только зидовудина по сравнению
с отсутствием профилактики [6]. В случае назначения профилактики только новорожденным
коэффициенты передачи вируса составили 27% (95% ДИ = 8–55%), тогда как в отсутствие
профилактики — 31% (95% ДИ = 24–39%); сроки начала профилактики в данном исследовании
не были определены. Однако результаты исследования по методу «случай — контроль»
среди работников здравоохранения, имевших внутрибольничный чрескожный контакт
с кровью ВИЧ-1-инфицированных больных, говорят о том, что прием ZDV вызывает
снижение риска сероконверсии ВИЧ-1 после контакта с вирусом на 79% [70]. В некоторых
экспериментах на животных пост-контактная профилактика также предотвращала ретровирусную
инфекцию [116–118].
Период времени, в течение которого постконтактная профилактика может дать положительный
результат, не установлен. По данным исследования, проведенного в штате Нью-Йорк,
профилактика, начатая больше чем через 48 часов после рождения ребенка, оказывалась
неэффективной. В этом исследовании большинству детей профилактику начинали проводить
в первые 24 часа жизни [69]. Данные экспериментов на животных свидетельствуют
о том, что при откладывании начала профилактики снижается вероятность предотвратить
передачу ВИЧ-1. В большинстве исследований на животных антиретровирусная профилактика,
начатая через 24–36 часов после воздействия вируса, обычно не позволяла предотвратить
инфекцию, хотя более позднее назначение химиопрепаратов сопровождалось уменьшением
виремии [116–118]. В исследованиях на кошках ZDV-терапия, начатая в течение
первых четырех дней после провокации вирусом лейкоза кошек, обеспечивала защиту,
тогда как лечение, начатое через неделю после воздействия, не предотвратило
заражение [119]. Неизвестно, можно ли экстраполировать результаты этих исследований
на предотвращение перинатальной передачи ВИЧ-инфекции у человека. ВИЧ-1-инфекция
закрепляется у большинства инфицированных новорожденных к возрасту одной-двух
недель. Из 271 инфицированного новорожденного реакция полимеразы ДНК ВИЧ-1 синтеза
цепи (ПЦР) была положительной у 38% инфицированных младенцев, которым были сделаны
анализы в течение 48 часов после рождения. В течение первой недели жизни не
наблюдалось каких-либо существенных изменений диагностической чувствительности,
но темпы обнаружения ВИЧ-инфекции быстро возросли на второй неделе жизни, достигнув
93% к возрасту 14 дней [120]. Предотвращение передачи вируса в случае начала
постпрофилактики в возрасте старше двух дней маловероятно, а к 14-дневному возрасту
у большинства детей инфекция уже закрепится.
Если мать не дородовой и послеродовой трехступенчатой схемы ZDV-терапии, применение
антиретровирусных препаратов у новорожденного обеспечивает химиопрофилактику
после того, как его организм уже подвергался воздействию ВИЧ-1. Некоторые клиницисты
считают, что эта ситуация аналогична постконтактной профилактике после нозокомиального
инфицирования, и могут применить ZDV-терапию в сочетании с одним или несколькими
другими антиретровирусными средствами. Такое решение должно приниматься на основании
результатов беседы с пациенткой о потенциальной пользе и опасности указанного
лечения. Пациентке также следует сообщить о недостаточности данных об эффективности
и безопасности предлагаемой терапии.
О работе AFEW по профилактике передачи ВИЧ от матери к ребенку см.:
AFEW:
Проекты
|
AFEW:
