Библиотека (статистика, документы, ссылки): Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку >> Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения к применению антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфицированных беременных женщин в целях охраны здоровья матери и ребенка и снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-1 в США (30 августа 2002 г.)

Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения к применению антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфицированных беременных женщин в целях охраны здоровья матери и ребенка и снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-1 в США (30 августа 2002 г.)

Устойчивость к антиретровирусным препаратам и тестирование устойчивости во время беременности

Развитие устойчивости к антиретровирусным препаратам является одним из основных факторов, приводящих к неблагоприятному исходу лечения ВИЧ-инфицированных людей. Устойчивые варианты вируса возникают в результате давления отбора, особенно при назначении схем, не обеспечивающих полного подавления вируса, вследствие высокой частоты естественных мутаций в процессе обратной транскрипции, связанной с репликацией вируса. Назначение комбинированной антиретровирусной терапии, обеспечивающей максимальное угнетение репликации вируса до необнаружимого уровня, ограничивает развитие антиретровирусной устойчивости как во время беременности, так и в отсутствие ее. Высказывались опасения, что использование антиретровирусных схем, не являющихся высокоэффективными (например, монотерапии зидовудином), для профилактики перинатальной передачи вируса может привести к развитию лекарственной устойчивости, которая потенциально может отразиться на перинатальной передаче вируса и ограничении выбора методов для лечения матери. Кроме того, возрастающий интерес к тому, какое значение в целом может иметь антиретровирусная устойчивость для здоровья матери, плода и ребенка, объясняется тем, что все больше ВИЧ-инфицированных женщин к моменту возникновения беременности уже получали антиретровирусные препараты.

Распространенность мутаций, приводящих к устойчивости к антиретровирусным препаратам, среди только что инфицированных и еще не получавших лечения лиц зависит от географического района и типа анализа (генотипического или фенотипического) [112, 121–124]. По результатам обследований, проведенных в США и Европе, частота первичных мутаций устойчивости, локализованных в гене обратной транскриптазы, в большинстве исследований составляла более 10% и в некоторых достигала 23%. Частота первичных мутаций устойчивости в гене протеазы варьировала от 1 до 16%, при этом широко встречались вторичные мутации и полиморфизм гена протеазы. Наличие высокой фенотипической устойчивости ( і 10-кратное повышение ПК50) встречалось редко, но возникало в основном в изолятах, обладающих генотипической устойчивостью. Чаще встречались изоляты с меньшей устойчивостью (2,5–10-кратное снижение чувствительности), обычно в отсутствие генотипических мутаций, способных приводить к устойчивости.

Распространенность мутаций, приводящих к устойчивости, у беременных женщин варьирует в зависимости от характеристик изучаемой популяции. При исходном обследовании подгруппы женщин, включенных в исследование по протоколу 076, у каждой из которых содержание лимфоцитов CD4+ составляло более 200 кл/мл и которые ранее не получали или получали лишь ограниченное лечение зидовудином, высокой устойчивости к зидовудину обнаружено не было [106]. И наоборот, среди женщин, получавших до 1994 г. зидовудин по показаниям, связанным с материнским здоровьем, в исследовании передачи инфекции от женщины к ребенку (WITS) мутации устойчивости к зидовудину были обнаружены в 35 из 142 изолятов (25%), при этом в 14 изолятах (10%) уровень устойчивости был высоким [125]. В проведенном в Швейцарии исследовании ВИЧ во время беременности мутации в кодоне 215, с которыми связана высокая устойчивость к ZDV, были обнаружены у 9,6% из 62 протестированных подряд женщин [113]. Аналогичные результаты были получены в Нью-Йорке: мутации в кодоне 215 обнаружены у 0 из 33 женщин, родивших детей до 1997 г., и у 3 (9,7%) из 31 женщины, родившей в период с 1997 по 1999 г., при этом все мутации были обнаружены только у женщин, ранее получавших ZDV [126]. Среди 220 беременных женщин, ранее получавших ZDV и включенных в «Совместное исследование перинатальной передачи СПИДа», вирусы с первичными мутациями, придающими устойчивость к аналогам нуклеозидных препаратов, были обнаружены у 17,7% женщин, а первичные или вторичные мутации устойчивости — у 22%; ни у одной из женщин не был обнаружен вирус с первичными мутациями устойчивости к другим соединениям, кроме нуклеозидов; у 2,3% женщин были обнаружены вторичные мутации устойчивости к ненуклеозидам; и у 0,5% женщин был выделен вирус с первичной мутацией, обусловливающей устойчивость к ингибиторам протеазы [115]. Во всех перечисленных исследованиях женщины, которых обследовали на наличие мутаций устойчивости, представляли собой подгруппы, участвовавшие в более крупных исследованиях, — они были отобраны по принципу обнаружимого содержания РНК ВИЧ и наличия размножающегося вируса; выбор этих женщин часто основывался на клинических данных, позволяющих предположить повышенный риск устойчивости. Из этого следует, что частота мутаций устойчивости в популяции в целом, вероятно, намного ниже, чем в этих подгруппах.

В исследованиях по протоколам 076 и 185, а также швейцарском когортном исследовании и исследованиях PACTS обнаружение мутаций устойчивости к ZDV или другим препаратам не сопровождалось повышенным риском перинатальной передачи вируса [106, 113, 115, 176]. В одном из направлений исследования WITS при проведении одномерного статистического анализа была показана не являвшаяся значимой взаимо-связь между обнаружением устойчивости к ZDV и передачей вируса, однако после внесения поправок на время после разрыва плодного пузыря и общее содержание лимфоцитов оказалось, что мутации устойчивости способствовали повышенному риску передачи вируса [125]. Женщины из этой когорты получали ZDV во время беременности для улучшения состояния их здоровья (среднее содержание лимфоцитов на момент родов составляло 315 клеток/мл), но обычно без назначения ZDV внутривенно во время родов и без назначения ZDV младенцам. Факторы, связанные с наличием устойчивости на момент родов, включали использование ZDV до беременности, высокий логарифмический показатель содержания РНК ВИЧ и низкое содержание лимфоцитов CD4+. В настоящее время женщинам с характеристиками, аналогичными характеристикам пациенток, участвовавших в этом направлении исследования WITS, порекомендовали бы применять высокоактивные антиретровирусные препараты для улучшения состояния их здоровья и для предотвращения перинатальной передачи вируса. Хотя имеются сообщения о перинатальной передаче устойчивого вируса [111, 128], это случается редко, и не очевидно, что наличие мутаций приводит к повышению риска передачи ВИЧ. В описанном направлении исследования WITS в тех случаях, когда у матери, передавшей вирус, присутствовала смешанная вирусная популяция, включавшая вирусы дикого типа и вирусы с низкой степенью устойчивости, у ребенка обнаруживали только вирусы дикого типа, что позволяет предположить меньшую трансмиссивность вируса с низкой устойчивостью к ZDV [114].

Другой причиной для беспокойства является потенциальная возможность развития устойчивости у матери во время профилактики перинатальной передачи вируса, которая может повлиять на выбор возможных методов лечения в будущем. В некоторых испытаниях комбинированной антиретровирусной терапии комбинированная терапия приносила меньше пользы пациентам, ранее получавшим ZDV, чем больным, ранее не получавшим никакого антиретровирусного лечения [12, 129]. Однако в этих исследованиях медиана продолжительности предшествовавшего использования ZDV составляла 12–20 месяцев, и у включенных в них пациенток была более развернутая стадия болезни и более низкое содержание клеток CD4+ по сравнению с популяцией женщин, включенных в исследование по протоколу 076, или женщин, для которых начало терапии следовало считать необязательным. В одном исследовании у пациентов, получавших ZDV в течение менее чем 12 месяцев, реакция на комбинированную терапию оказалась такой же благоприятной, как и у пациенток, ранее не получавших ZDV [129]. В исследовании по протоколу 076 медиана продолжительности лечения зидовудином составила 11 недель; максимальная продолжительность приема ZDV (начатого на 14-й неделе беременности) в случае доношенной беременности должна была составить 6,5 месяца. Кроме того, возможность развития устойчивости следует свести к минимуму назначением всем женщинам во время беременности высокоактивных антиретровирусных схем лечения, направленных на угнетение репликации вируса ниже уровня обнаружения. Однако женщины с низким содержанием РНК ВИЧ могут выбрать схему лечения ZDV, использованную в исследовании по протоколу 076, чтобы минимизировать воздействие антиретровирусных препаратов на плод, при условии, что содержание РНК ВИЧ в их плазме остается на крайне низком или необнаружимом уровне. В подгруппе женщин из исследования по протоколу 076 (группа женщин, получавших ZDV и передавших вирус; произвольно отобранные женщины, получавшие ZDV и не передавшие вирус; женщины, получавшие ZDV в прошлом) при исходной оценке и на момент родов не было обнаружено мутаций, вызывающих высокую устойчивость к ZDV, и у одной из 39 женщин (2,6%) за период между исходной оценкой и родами появилась мутация, придающая незначительную устойчивость [106]. По данным анализа последующего исследования по протоколу 288 среди женщин, участвовавших в исследовании по протоколу 076 при медиане продолжительности последующего наблюдения более четырех лет, женщины, получавшие ZDV, значимо не отличались от женщин, получавших плацебо, по таким показателям, как содержание клеток CD4+, время прогрессирования болезни до СПИДа или смертность [130].

Сообщается о быстром развитии устойчивости к 3ТС среди лиц, получавших лечение двумя аналогами нуклеозидов при отсутствии других препаратов. В небольшом исследовании у четырех из пяти женщин (80%), получавших во время лечения ZDV/3TC, к моменту родов была обнаружена мутация устойчивости М184 к 3ТС [131]. Во французском когортном исследовании, в котором к схеме лечения ZDV, использованной в исследовании по протоколу 076, в 32 недели беременности добавляли 3ТС, мутация М184 была обнаружена в 52 из 132 образцов (39%), протестированных через шесть недель после родов, тогда как при исходной оценке распространенность этой мутации составляла 2% [25]. Мутации устойчивости к ZDV включали мутацию Т215Y/F — в девяти образцах (7%); M41L — в девяти образцах (7%); K70R — в 14 образцах (11%). При проведении многомерного анализа в число факторов, сопровождавших обнаружение мутации М184V после родов, входили низкое содержание клеток CD4+, большое число копий вирусной РНК и продолжительное лечение 3ТС. Таким образом, схему, включающую два аналога нуклеозидов, не рекомендуется назначать ВИЧ-инфицированным лицам в отсутствие беременности и беременным женщинам, которые удовлетворяют критериям для начала антиретровирусной терапии по состоянию их здоровья. Такие мутации устойчивости к 3ТС отмечались также в клинических испытаниях комбинаций из трех препаратов, одним из которых являлся 3ТС [132, 133]. В определенных обстоятельствах можно рассмотреть возможность назначения схемы, включающей два нуклеозида, беременным женщинам, получающим антиретровирусную терапию только в целях профилактики перинатальной передачи вируса. Потенциальный риск и польза такого подхода как следует не изучены, и существуют опасения, связанные с возможностью недостаточного подавления вируса и быстрого развития устойчивости.

Описан также отбор вируса, устойчивого к невирапину, выявленный через шесть недель после родов у женщин, получивших однократную дозу невирапина во время родов. В исследовании HIVNET 012 женщинам в Уганде, не получавшим ранее антиретровирусной терапии, назначали однократную дозу невирапина во время родов в целях профилактики перинатальной передачи ВИЧ. У 21 женщины из 111 (19%) с поддающейся обнаружению вирусной репликацией из числа получавших невирапин через шесть недель после родов развились мутации генетической устойчивости [134]. Статистическое различие в устойчивости у матерей инфицированных и неинфицированных детей отсутствовало. Развитие устойчивости соотносилось со значительно более высокой вирусной нагрузкой при исходной оценке и более низким содержанием клеток CD4+. В образцах, взятых у женщин из этой подгруппы через 12–24 месяца после родов, уже не выявлялась устойчивость к невирапину, что позволяет предположить возможную эффективность данной схемы для перинатальной профилактики во время последующих беременностей. Неясно, какие последствия может иметь развитие устойчивости после назначения однократной дозы невирапина для выбора возможных схем лечения матери в будущем.

Необходимы дополнительные данные, чтобы оценить частоту развития устойчивости после назначения однократной дозы невирапина во время родов отдельно женщинам, не получавшим антенатального лечения в сравнении с частотой развития устойчивости после назначения невирапина с другими соединениями, например ZDV. В исследовании по протоколу 316 антиретровирусную схему для женщин дополняли однократной дозой невирапина, назначавшейся женщине во время родов, и однократной дозой невирапина, назначавшейся новорожденному. Через шесть недель после родов новые мутации устойчивости к невирапину были обнаружены у 14 из 95 женщин (15%) с выявляемым уровнем РНК ВИЧ-1 [135]. Риск появления новых мутаций устойчивости к невирапину не коррелировал с содержанием клеток CD4+ на момент родов, количеством копий РНК ВИЧ и типом антенатального антиретровирусного лечения (устойчивость развивалась как у женщин, получавших высокоактивную антиретровирусную терапию, так и у женщин, получавших монотерапию ZDV). Учитывая развитие устойчивости и тот факт, что дополнение невирапином установленной схемы лечения [67] не обеспечивает дополнительного снижения перинатальной передачи вируса, не рекомендуется дополнительно назначать невирапин во время родов женщинам, уже получающим антиретровирусное лечение.

Группа специалистов из США, членов Международного общества борьбы со СПИДом и Европейская группа по борьбе с устойчивостью ВИЧ рекомендуют проводить тестирование на лекарственную устойчивость всех беременных женщин с выявляемым уровнем РНК ВИЧ, в том числе не получавших ранее антиретровирусную терапию, для того чтобы по возможности максимизировать ответ на антиретровирусные препараты во время беременности, хотя нет никаких данных, подтверждающих улучшение исходов у матери или снижение риска перинатальной передачи при проведении планового тестирования на устойчивость [13, 137]. До появления дополнительных данных тестирование ВИЧ-инфицированных беременных женщин на устойчивость следует проводить по тем же показаниям, как и в отсутствие беременности:

· при наличии острой инфекции;
· при вирусологической неэффективности лечения, проявляющейся упорным сохранением содержания РНК ВИЧ на обнаружимом уровне на фоне получения антиретровирусной терапии или недостаточным подавлением вируса после начала антиретровирусной терапии;
· при высокой вероятности наличия устойчивости вследствие широкой распространенности устойчивого вируса среди данного населения, известной резистентности к лекарственному препарату полового партнера женщины или другого источника инфекции.

Неизвестно, какой должна быть оптимальная профилактическая схема для младенцев, рожденных матерями с устойчивостью к ZDV. Поэтому схему антиретровирусной профилактики ребенка, рожденного женщиной с известной или предполагаемой ВИЧ-инфекцией, устойчивой к зидовудину, следует определять после консультации со специалистом в области инфекционных болезней у детей.
Рекомендации по вопросам устойчивости к антиретровирусным препаратам и тестирования ВИЧ-инфицированных беременных женщин на устойчивость к лекарственным препаратам представлены в таблице 5.

О работе AFEW по профилактике передачи ВИЧ от матери к ребенку см.:

AFEW: Проекты