Библиотека (статистика, документы, ссылки): Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку >> Испытание сокращенных режимов введения зидовудина для профилактики передачи вируса иммунодефицита человека типа 1 от матери ребенку

Испытание сокращенных режимов введения зидовудина для профилактики передачи вируса иммунодефицита человека типа 1 от матери ребенку

Марк Лаллеман, Гонзаг Джордан, Софи Ле Кер, Сойон Ким, Сапорн Коетсаванг, Анн Мари Комо, Уипут Фулчароен, Макс Эссекс, Кеннет МакИнтош, и Вичарн Витаиасаи, для исследователей программы перинатальной профилактики ВИЧ-инфекции (Таиланд)
Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток-Запад»
(AIDS Foundation East-West — AFEW)

Mark Lallementh M.D., Gonzague Jourdain, M.D., Sophie Le Coeur, M.D., Ph.D., Soyeon Kim, Sc.D., Suporn Koetsawang, M.D., Anne Marie Comeau, Ph.D., Wiput Phoolcharoen, M.D., M.P.H., Max Essex, Ph.D., D.V.M., Kenneth McIntosh, M.D., and Vicharn Vithayasai, M.D., Ph.D., for the Perintal HIV Prevention Trial (Thailand) Investigators

'A Trial of Shortened Zidovudine Regimens to Prevent Mother-to-Child Transmission of Human Immunodeficiency Virus Type 1', The New England Journal of Medicine, 343/4 (5 October 2000), 982–991.

Резюме

Обоснование

Следует определить оптимальную длительность введения зидовудина (zidovudine) с целью профилактики перинатальной передачи вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), чтобы сделать этот препарат более доступным в условиях ограниченных ресурсов.

Методы

Мы провели рандомизированное двойное слепое испытание четырех режимов введения зидовудина: начиная с 28-й недели беременности с последующим введением новорожденному в течение 6 недель (длительный-длительный режим), что имеет сходство с протоколом 076; начиная с 35-й недели беременности с последующим трехдневным введением новорожденному (короткий-короткий режим); применялись также длительный-короткий и короткий-длительный режимы. Матери получали зидовудин внутрь во время родов. Новорожденных переводили на искусственное вскармливание и производили исследование ДНК ВИЧ на 1-й, 45-й, 120-й и 180-й дни жизни. После первого промежуточного анализа режим короткий-короткий больше не применяли.

Результаты

Всего в исследование были включены 1437 женщин. При первом промежуточном анализе частота передачи ВИЧ была 4,1% для режима длительный-длительный и 10,5% для режима короткий-короткий (р = 0,004). В этом случае режим короткий-короткий больше не применяли. На протяжении всего исследования частота передачи была 6,5% (95% доверительный интервал от 4,1 до 8,9%) для режима длительный–длительный, 4,7% (95% доверительный интервал от 2,4 до 7,0%) для режима длительный-короткий и 8,6% (95% доверительный интервал от 5,6 до 11,6%) для режима короткий-длительный. Частота внутриутробной передачи вируса была статистически значимо выше при двух режимах с коротким периодом введения препарата матери (5,1%), чем при двух режимах с длительным введением препарата матери (1,6%).

Выводы

Режим введения зидовудина короткими курсами матери и новорожденному менее эффективен, чем введение длительными курсами, и ведет к более высокой частоте перинатальной передачи вируса. Режимы длительный-короткий, короткий-длительный и длительный-длительный одинаково эффективны. Однако более высокая частота внутриутробной передачи вируса при режиме короткий-длительный свидетельствует о том, что длительное введение препарата новорожденному не может заменить его длительное введение матери во время беременности. (N. Engl. J. Med., 2000:343; 982–91).

Исследование, проведенное педиатрической группой клинических испытаний по СПИДу (Pediatric AIDS Clinical Trials Group) (PACTG), показало, что зидовудин является эффективным средством профилактики передачи вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) от матери ребенку [1]. В этом испытании (протокол 076) женщинам давали зидовудин внутрь на 14–34-й неделях беременности (медиана длительности курса 11 недель). Также производилась внутривенная инъекция зидовудина в родах. Новорожденным давали зидовудин в течение шести недель и назначали искусственное вскармливание. Частота передачи ВИЧ снизилась с 22,6 до 7,6% [2]. Последующие исследования подтвердили эффективность перинатальной профилактики зидовудином [3, 4].

Предположение о том, что эффективность сокращенного режима введения зидовудина будет равной эффективности, полученной в протоколе 076, мы проверили в сравнительном рандомизированном двойном слепом испытании режимов разной длительности введения зидовудина матерям и новорожденным. Результаты первого промежуточного анализа привели к отмене самого короткого режима и изменению структуры исследования [5]. В данном сообщении описаны результаты анализа в зависимости от назначенного лечения для периода до изменения структуры и для всего периода исследования.

Методы

Структура исследования

Целью настоящего испытания было сравнение эффективности и безопасности режима введения зидовудина, подобного примененному в протоколе 076 (введение зидовудина матери с 28-й недели беременности и новорожденному в течение 6 недель после рождения), с эффективностью и безопасностью сокращенного режима для матери и ребенка (введение препарата матери начиная с 35-й недели беременности и ребенку в течение трех дней после родов). Для определения преимущества одной из двух модификаций протокола PACTG 076 (сокращенного для матери или сокращенного для новорожденного) в случае, если предположение об эквивалентности этих режимов будет отвергнуто, мы добавили два промежуточных режима в соответствии с факторным протоколом 2х2: один режим с сокращенным введением препарата матери и один с сокращенным введением ребенку.

Женщин рандомизированно зачисляли в одну из четырех групп. Группа с длительным-длительным режимом получала зидовудин начиная с 28-й недели беременности до родов, а ребенок получал зидовудин в течение 6 недель со дня рождения. Группа короткого-короткого режима получала плацебо с 28-й недели беременности, а затем зидовудин с 35-й недели до родов; после родов ребенку давали зидовудин в течение 3 дней, а затем плацебо на протяжении 6 недель. Группа длительного-короткого режима получала зидовудин с 28-й недели беременности до родов; после родов ребенку давали зидовудин в течение трех дней, а затем плацебо на протяжении 6 недель. Группа короткого-длительного режима получала плацебо с 28-й недели беременности, а затем зидовудин с 35-й недели до родов; после родов ребенку давали зидовудин на протяжении 6 недель. Во всех группах женщины во время родов получали зидовудин перорально каждые три часа.

После первого промежуточного анализа применение короткого-короткого режима прекратили, и структура исследования была переработана для оценки равноценности эффективности длительного-длительного режима и двух оставшихся режимов. Схема рандомизации была изменена для обеспечения достаточной мощности статистического анализа.

Первоначальный протокол и его изменения были одобрены комитетами по этике тайского Министерства здравоохранения (Thai Ministry of Public Health), Университета Сианг Маи (Chiang Mai University) и Гарвардской школы здравоохранения (Harvard SCHOOL OF Public Health). Все центры, в которых проводилось исследование, соответствовали требованиям нормативных документов Департамента здравоохранения и гуманитарных служб (Department of Health and Human Srvices) по защите участников исследований.

Пациенты

Женщины, обратившиеся в любой из 27 исследовательских центров в Таиланде при сроке беременности до 26 недель, консультировались по вопросам ВИЧ-инфекции и при изъявлении согласия проходили исследование для выявления ВИЧ. Обследование до включения в программу исследования состояло в подтверждении результатов ВИЧ-теста, сборе анамнеза и физикальном обследовании, ультразвуковом исследовании, определении уровня гемоглобина, лейкоцитов и оценке лейкоцитарной формулы, подсчете количества CD4+ и определении уровней аланинаминотрансферазы и креатинина сыворотки крови.

Женщин включали в программу исследования на 28-й неделе беременности, если они давали письменное информированное согласие и подтверждали отказ от грудного вскармливания, а также при их соответствии следующим критериям за 21 день до рандомизации: уровень гемоглобина выше 8,0 г/дл, абсолютное число нейтрофилов выше 750/мм3, уровень аланинаминотрансферазы в пять раз ниже верхнего предела нормы и уровень креатинина меньше 1,5 мг/дл (132,6 мкмоль/л). Критериями исключения были: состояние матери или плода либо сопутствующая терапия, составляющие противопоказания к приему зидовудина, маловодие, необъяснимое многоводие и анемия плода. Женщинам с количеством CD4+ меньше 200/мм3 профилактически назначали триметоприм-сульфаметоксазол. Женщинам, не соответствующим критериям включения, назначали открытое лечение зидовудином [6].

Лечение и оценка результатов

Во время беременности женщины принимали по одной таблетке, содержащей 300 мг зидовудина, два раза в день. Одну таблетку, содержащую 300 мг зидовудина, давали в начале родов и затем каждые три часа до родоразрешения. При непереносимости перорального зидовудина его вводили внутривенно [1]. Женщин обследовали на 32-й, 35-й, 38-й и 40-й неделях беременности, затем еженедельно до родов и через 6 недель и 18 месяцев после родов.

Новорожденным давали зидовудин в дозе 2 мг/кг массы тела внутрь каждые 6 часов. При непереносимости перорального приема зидовудин вводили внутривенно [1]. Близнецам назначали одинаковые режимы лечения. Обследование новорожденных после родов состояло в физикальном обследовании, определении уровня гемоглобина, количества нейтрофилов, креатинина сыворотки крови, аланинаминотрансферазы, билирубина сыворотки крови. Введение зидовудина начинали, как только ребенок был способен переносить введение жидкости, исключение составляли случаи, когда имелись противопоказания к введению зидовудина или состояние новорожденного расценивалось как угрожающее жизни. Триметоприм-сульфаметоксазол давали новорожденным начиная с 6-й недели после рождения до подтверждения их ВИЧ-статуса.

Новорожденных обследовали через 2, 4 и 6 недель после рождения, через 4 и 6 месяцев, а затем каждые 3 месяца до достижения 18-месячного возраста. Пробы периферической крови, взятые в родах, через 6 недель, 4 и 6 месяцев, наносили на фильтровальную бумагу, высушивали и хранили при –20°C до отправки в Программу скринингового обследования новорожденных Новой Англии для исследования на ДНК ВИЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (Prototype Amplicor HIV-1 DNA, version 1.5, Roche Molecular Systems, Alameda, Calif.) [7]. ВИЧ-инфицированным новорожденным при наличии симптомов назначали антиретровирусное лечение, предоставляемое Министерством здравоохранения Таиланда.

Соблюдение режима лечения проверяли путем подсчета пилюль и взвешивания флаконов с суспензией для приема внутрь. О серьезных нежелательных явлениях сообщали в Министерство здравоохранения Таиланда (Thai Ministry of Public Health) и Glaxo-Wellcome [8].

Рандомизация и ослепление

Исследуемые препараты, упакованные компанией Glaxo-Wellcome, были маркированы случайными числами методом пермутируемых блоков из шести в соотношении 2 : 1 : 1 : 2 для режимов длительный-длительный, короткий-длительный, длительный-короткий и короткий-короткий соответственно. После первого промежуточного анализа новые поставки осуществлялись в блоках по пять с новой схемой рандомизации в соотношении 1 : 2 : 2 для режимов длительный-длительный, длительный-короткий и короткий-длительный соответственно.

Основной критерий оценки/исход

Новорожденных считали ВИЧ-инфицированными, если результаты ПЦР-теста с двумя пробами крови, взятыми в разное время, были положительными. Новорожденных считали неинфицированными при отрицательных результатах тестов двух проб крови, взятых раздельно в возрасте старше одного месяца. Новорожденных считали инфицированными внутриутробно, если первый положительный результат теста был получен в течение семи дней после рождения [9]. В отношении основного критерия оценки близнецов рассматривали как один организм. При расхождении результатов исследования близнецов учитывали как одного инфицированного новорожденного.

Статистический анализ

Поскольку методом сравнения в данном исследовании был режим с установленной эффективностью, мы исследовали эквивалентность эффективности исследуемых режимов, избрав порог эквивалентности, который бы мог обеспечить баланс между интересами здравоохранения и клинической целесообразностью. Путем анализа эффективности затрат мы определили, что абсолютное увеличение частоты передачи ВИЧ-инфекции на 6% должно быть пределом, за которым клинический риск, связанный с исследуемым методом лечения, не уравновешивался бы его экономическими и организационными преимуществами.

Применяя этот критерий эквивалентности, мы вычислили, что для достижения более чем 90% статистической мощности с 5-процентной односторонней ошибкой первого рода и 11-процентной общей частотой передачи вируса необходима выборка, насчитывающая 1398 пар «мать–новорожденный». Эквивалентность должна быть зарегистрирована, если верхний предел одностороннего 95-процентного доверительного интервала арифметической разности процентных частот передачи ВИЧ окажется ниже 6 [10, 11].

Промежуточные анализы безопасности планировались после набора 40 и 70% общей численности исследуемой популяции. Повышенная частота передачи ВИЧ, связанная с укороченными режимами по сравнению с длительным-длительным режимом, должна считаться статистически значимой, если любое из номинальных значений р для различий окажется менее 0,007 при первом промежуточном анализе и менее 0,012 при втором (при применении односторонних тестов с поправкой Бонферрони для множественных сравнений) [12].

Были проведены два независимых анализа: сравнение групп короткого-короткого и длительного-длительного режимов для всех пар «мать-новорожденный», включенных в исследование до 4 декабря 1998 г., и конечный анализ эквивалентности длительного-длительного режима с длительным-коротким и коротким-длительным со стратификацией по периоду исследования (до или после изменения схемы рандомизации). Несколько женщин из 87, включенных в группу короткого-короткого режима 4 декабря 1998 г. или позднее, еще не родили, когда стали известны результаты первого промежуточного анализа в марте 1999 г. Для этих женщин назначенное лечение было раскрыто, чтобы обеспечить прием их детьми препаратов по длительному режиму. Во избежание какой-либо систематической ошибки ни одна из этих 87 женщин не была включена в анализ эффективности. Дата, к которой все новорожденные завершили прием препарата, – 31 мая 2000 г. – была избрана конечной датой анализа нежелательных явлений. Характеристики матери, новорожденного и родов в разных группах были подвергнуты сравнению при помощи тестов c-квадрат и Крускала–Уоллиса, при необходимости со стратификацией данных по периоду включения в программу исследования. Поскольку клинические испытания кратких режимов введения зидовудина обычно начинались с введения препарата на 36-й неделе беременности [13], анализ в подгруппах проводился для женщин, которые родили при сроках беременности до 36 недель и на 36-й неделе или позже.

Метод Каплана–Мейера и формула Гринвуда применены для оценки частот передачи вируса и их стандартных ошибок (среднеквадратических отклонений). Сравнение эффективности разных режимов было основано на 95-процентном одностороннем доверительном интервале для различия процента новорожденных, инфицированных в возрасте 6 месяцев. Величины р были определены из Z-статистик, вычисленных по разности между оценками Каплана–Мейера в возрасте 6 месяцев, и их стандартных ошибок. Из-за изменений в схеме рандомизации мы использовали стратификацию и применение взвешенных оценок во избежание возникновения систематической ошибки, обусловленной временными тенденциями. Общий ряд весов был вычислен на основе процента пациентов в каждом периоде рандомизации. Для каждой группы оценки частоты передачи ВИЧ в разных периодах рандомизации были усреднены с применением этих весов с целью получения общей оценки. Время до первого положительного ВИЧ-теста считалось временем наступления исхода. Данные о новорожденных с неподтвержденными отрицательными результатами тестов были цензурированы по времени последнего теста с подтвержденным отрицательным результатом.

Все виды анализа проведены в зависимости от назначенного лечения. За исключением результатов анализа эффективности все приведенные в статье значения р являются двусторонними без поправки на множественное сравнение.

Результаты

С 24 июня 1997 г. по 3 декабря 1999 г. 1437 женщин были рандомизированы в одну из групп лечения (1114 в группу длительного-длительного, длительного-короткого или короткого-длительного режима, 236 в группу короткого-короткого режима до 4 декабря 1998 г.; 87 женщин, включенных в исследование 4 декабря 1998 г. или после этой даты, были исключены из анализа эффективности). Данные о назначенных препаратах, выбывании из исследования и исходах беременности суммированы на рис. 1. Всего 1411 (98,2%) женщин были под наблюдением до дня родов. Данные по изучаемым исходам имелись для 99,5% из 1409 живорожденных новорожденных.

Характеристики женщин и новорожденных

Исходные характеристики женщин, включенных в анализ эффективности, одинаковы во всех группах (табл. 1). Одиннадцать процентов женщин были в возрасте до 20 лет и 17% – старше 30 лет; 58,1% были первородящие. Медиана срока беременности на момент включения в программу исследования составила 27,9 недели, срок беременности более 29 недель был у 4,5% женщин. Индекс массы тела (масса в килограммах, деленная на квадрат роста в метрах) менее 20 был у 6,0% женщин. На момент включения в исследование 90,3% женщин не имели симптомов ВИЧ-инфекции или СПИДа. Ни одна из женщин не принимала антиретровирусные препараты.

Группы не имели статистически значимых различий по характеристикам выполнения режима лечения (табл. 1). Выполнили всю программу дородовых посещений 97,7% женщин и 93,0% приняли более 80% назначенной дозы исследуемого препарата. Средняя длительность родов была 8,2 часа. Медиана времени от начала родов до приема первой дозы зидовудина в родах составляла 0,5 часа. Три процента женщин получили внутривенную ударную дозу зидовудина в родах.

Характеристики родов были одинаковыми во всех группах (табл. 1). Медиана срока беременности составила 39,1 недели; у 4,9% женщин роды наступили при сроке до 36 недель. Медиана интервала от разрыва плодных оболочек до родов была 0,7 часа. В 56% случаев кесарево сечение выполнено по экстренным показаниям и в 44% было плановым; в 3% кесарево сечение выполнено до начала родов. Профилактика перинатального ВИЧ-инфицирования не числилась среди показаний к кесареву сечению.

Характеристики новорожденных были также одинаковыми в группах, получавших разное лечение (табл. 1). Медиана срока беременности при родах (шкала зрелости плода Балларда) составила 40 недель; 4,3% новорожденных имели показатель менее 37 недель. Время с момента рождения до введения первой дозы зидовудина новорожденному во всех группах было одинаковым (медиана 1,4 дня); 0,8% новорожденных получали зидовудин внутривенно. В одном случае сообщалось, что мать кормила новорожденного грудью.

Женщины, включенные в программу исследования позже, имели более низкие показатели количества CD4+, чем включенные раньше (р = 0,003, данные не показаны). Ни одна из других характеристик матерей, новорожденных или родов не имела статистически значимых различий в зависимости от времени включения в исследование.

Анализ эффективности

Частота передачи ВИЧ у женщин, зачисленных в группы длительного-длительного и короткого-короткого режимов до 4 декабря 1998 г., подтвердила результаты промежуточного анализа: 4,1% в группе длительного-длительного режима (95% доверительный интервал от 1,4 до 6,7%) и 10,5% в группе короткого-короткого режима (95% доверительный интервал от 6,4 до 14,4%, р = 0,04). У женщин, родивших при сроках до 36 недель, частота передачи ВИЧ составила 13,3% (95% доверительный интервал от 0 до 28,9%) и 43,8% (95% доверительный интервал от 0 до 68,4%) в группах длительного-длительного и короткого-короткого режимов соответственно. Для женщин, родивших на 36-й неделе или позже, эти показатели были соответственно 3,4% (95% доверительный интервал от 0,9 до 5,9%) и 9,1% (95% доверительный интервал от 5,2 до 12,9%).

В таблице 2 показаны оценки частоты передачи в трех группах лечения со стратификацией и без стратификации по периоду рандомизации. При нестратифицированном анализе оценки Каплана-Мейера были 6,5% (95% доверительный интервал от 4,1 до 8,9%), 4,7% (95% доверительный интервал от 2,4 до 7,0%) и 8,6% (95% доверительный интервал от 5,6 до 11,6%) в группах длительного-длительного, длительного-короткого и короткого-длительного режимов соответственно. При стратифицированном анализе эти частоты были теми же или близкими: 7,8% (95% доверительный интервал от 4,6 до 10,9%), 4,8% (95% доверительный интервал от 2,5 до 7,2%) и 8,6% (95% доверительный интервал от 5,5 до 11,7%). По нашему определению эквивалентности, эффективность короткого-длительного и длительного-короткого режимов была статистически значимо эквивалентна эффективности длительного-длительного режима.

Рисунок 1
Распределение по группам, выбывание из исследования и исходы беременности
Восемьдесят семь женщин, зачисленных в группу короткого-короткого режима 4 декабря 1998 г. или позже, были исключены из всех видов анализа эффективности.

Включение до 4.12.1998

Таблица 1
Характеристики матерей и детей – участников исследования, в зависимости от режима лечения

*Суммарное число для каждой группы – число пар «мать-новорожденный». В анализ включены только матери с живорожденными детьми. Все больные, включенные в группу режима длительный-длительный до 4 декабря 1998 г., были включены в окончательный анализ.
† Индекс массы тела равен частному от деления массы тела в килограммах на квадрат роста в метрах.
‡ Данные о сроке беременности основаны на определении акушера при включении в исследование.

Нестратифицированный анализ показал, что в возрасте 6 месяцев частота передачи ВИЧ или смерти была 7,6% (95% доверительный интервал от 4,9 до 10,2%), 5,6% (95% доверительный интервал от 3,1 до 8,0%) и 8,9% (95% доверительный интервал от 5,8 до 11,9%) для групп длительного-длительного, длительного-короткого и короткого-длительного режимов соответственно (табл. 2). При анализе со стратификацией по периодам рандомизации соответствующие частоты составили 9,1% (95% доверительный интервал от 5,69 до 12,6%), 5,8% (95% доверительный интервал от 3,2 до 8,4%) и 9,2% (95% доверительный интервал от 6,0 до 12,4%).

При стратифицированном анализе объединенных данных для двух групп, в которых женщины получали длительное лечение зидовудином (группы длительного-длительного и длительного-короткого режимов), и двух групп, в которых женщины получали короткий курс (группы короткого-короткого и короткого-длительного режимов), соответствующие частоты внутриутробной передачи были 1,6% (95% доверительный интервал от 0,7 до 2,6%) для групп, в которых матери получали длительное лечение, и 5,1% (95% доверительный интервал от 3,2 до 7,0%) для групп с коротким курсом лечения матери (р<0,001). При нестратифицированном анализе получены аналогичные частоты.

Таблица 2
Оценки Каплана–Мейера для частоты передачи ВИЧ и частоты передачи вируса или смерти в возрасте шести месяцев*

*Числа в скобках обозначают 95-процентные доверительные интервалы. Различия частот – арифметические разности точечных оценок между укороченными режимами и длительным-длительным режимом. Все больные, включенные в группу длительного-длительного режима до 4 декабря 1998 г., включены в окончательный анализ. Эффективность укороченного режима считали эквивалентной эффективности длительного-длительного режима, если верхняя граница 95-процентного доверительного интервала арифметической разности процентных частот передачи была меньше 6.

†Значения р вычислены в односторонних тестах различий частот между укороченным и длительным-длительным режимами.
‡Данные были стратифицированы по времени включения больной в программу исследования (до или после изменения схемы рандомизации). До изменения схемы рандомизации 312, 156 и 151 женщин были зачислены в группы длительного-длительного, длительного-короткого и короткого-длительного режимов соответственно, а их соответственные частоты передачи вируса были 5,2% (95% доверительный интервал от 2,7 до 7,6%), 5,2% (95% доверительный интервал от 1,6 до 8,6%) и 8,6% (95% доверительный интервал от 4,0 до 13,0%). После изменения схемы рандомизации 89, 184 и 187 женщин были зачислены в группы длительного-длительного, длительного-короткого и короткого-длительного режимов соответственно, а их соответственные частоты передачи вируса были 11,3% (95% доверительный интервал от 4,4 до 17,6%), 4,4% (95% доверительный интервал от 1,4 до 7,3%) и 8,6% (95% доверительный интервал от 4,5 до 12,5%). Для окончательного анализа использовались веса, вычисленные как доля от общего числа женщин в каждом периоде включения в программу (0,574 перед изменением схемы рандомизации и 0,426 после изменения).

Безопасность

Ни одна женщина не прекратила прием исследуемых препаратов из-за непереносимости или токсичности. Различия уровней гемоглобина между женщинами на длительном и коротком режимах соответствовали ожидаемым (табл. 1). Частота серьезных нежелательных явлений была одинаковой в двух группах женщин (табл. 3). Во всех случаях тяжелая анемия и нейтропения исчезали спонтанно после окончания приема исследуемого препарата.

Как и ожидалось, уровень гемоглобина в родах был значительно ниже у детей, чьи матери получали зидовудин в длительном режиме, чем у детей, чьи матери получали его в коротком режиме, а постнатальное снижение уровня гемоглобина было незначительно более выражено у детей, получавших лечение в течение 6 недель, по сравнению с группой, получавшей препарат три дня. Частота серьезных нежелательных явлений у новорожденных во всех четырех группах была одинаковой. Объединенная для всех четырех групп оценка Каплана–Мейера смертности в 12 месяцев составляла 16,2 смерти на 1000 новорожденных. После исключения ВИЧ-инфицированных новорожденных эта величина составляла 8,0 смертей на 1000.

Таблица 3
Серьезные нежелательные явления*

* О серьезных нежелательных явлениях, согласно определению методических указаний по «Добросовестной клинической практике» [8], было немедленно сообщено в Министерство здравоохранения Таиланда и Департамент международной безопасности продуктов и фармаконадзора (Department of International Product Safety and Pharmacovigilance)в Glaxo-Wellcome. Исходы регистрировали во время беременности и в течение первых 6 месяцев после родов для матерей и первых 6 месяцев жизни новорожденных. В случае близнецов только первый был включен в анализ.
† Все 11 случаев смерти матери произошли после родов. Пять женщин умерли от пневмонии, две от сепсиса, одна от криптококкового менингита, одна от состояния, обусловленного СПИДом, в двух случаях были самоубийства.
‡ Семь новорожденных умерли от рецидивирующих инфекций, четыре вследствие значительной недоношенности, три от явлений, связанных с периодом новорожденности, два от СПИДа, один от анемии и пневмонии в возрасте 10 недель, один от туберкулеза, один от врожденной грыжи диафрагмы и незаращения артериального протока, один от случайной травмы, один от асфиксии новорожденного из-за расщепления твердого неба.
§ Обнаружены 24 врожденные аномалии у 21 новорожденного: у 5 дефект межжелудочковой перегородки, у 4 полидактилия, у 3 расщепление губы и/или неба, у 3 врожденные пороки сердца, у 2 синдром Дауна, у 2 монорхизм, у 1 грыжа диафрагмы, у 1 омфалоцеле, у 1 гидроцефалия, у 1 микроцефалия и у 1 микрокорнеа.
Все эпизоды нейтропении и лейкопении исчезли спонтанно без осложнений.

Обсуждение

В данном исследовании в качестве режима сравнения (длительный–длительный) был принят упрощенный вариант протокола PACTG 076 (по 300 мг зидовудина два раза в день вместо режима по 100 мг пять раз в день с пероральным вместо внутривенного введения в родах). Примененный нами режим предусматривал в среднем 11 недель введения препарата матери до родов плюс 6 недель введения новорожденному после родов – продолжительность лечения, практически равная той, которая использована в исследовании PACTG.

Использованный нами режим проще и дешевле (174 доллара США), чем режим 076 (800 долларов США) [13]. Частота передачи ВИЧ от матери ребенку в группе режима длительный-длительный в нашем исследовании (6,5%) такая же, как в исследовании PACTG при протоколе 076 и во всех последующих исследованиях этого режима, что подтверждает правильность применения протокола 076 в качестве режима сравнения [14].
Все режимы в нашем исследовании были хорошо переносимы, и больные выполняли режим приема препаратов превосходно. Это справедливо даже в отношении первых, вводимых во время родов, доз зидовудина, которые женщины принимали дома. Данное исследование выполнено в 27 больницах, в том числе многих в сельской местности, а также в нескольких крупных провинциальных больницах; все из них оказались способными выполнить все процедуры исследования [6]. Искусственное вскармливание не оказывало явного влияния на безопасность новорожденных. Их смертность была низкой (общая 16,2 на 1000 и 8,0 на 1000 после исключения ВИЧ-инфицированных новорожденных).

Анализ женщин, включенных в исследование до 4 декабря 1998 г., подтвердил, что короткий-короткий режим был менее эффективным, чем длительный-длительный (частота передачи вируса составила 10,5% по сравнению с 4,1%). Короткий-короткий режим в нашем исследовании был подобен режиму, использованному в исследовании, проведенном в Бангкоке (Таиланд), когда введение препаратов начинали с 36-й недели беременности. Однако в том исследовании новорожденным препарат не давали [13]. В бангкокском исследовании частота передачи вируса была 9,6%, однако в анализ включили только женщин, которые родили при сроке более 36 недель. В нашем исследовании частота передачи вируса была 9,1% для женщин, родивших на 36-й неделе или позднее, но 43,8% для тех, у кого роды наступили раньше. Если бы была принята схема лечения с краткосрочным введением препарата женщинам, то действительная частота передачи могла быть выше 9,1%, поскольку женщины, родившие ребенка до 36-й недели, не смогли бы принимать препарат.

После отмены режима короткий-короткий мы изменили структуру исследования для того, чтобы определить эквивалентность эффективности режимов длительный-короткий и короткий-длительный режиму длительный-длительный. Первичный анализ показал, что частота передачи при режимах длительный-короткий и короткий-длительный была статистически значимо эквивалентна частоте передачи при режиме длительный-длительный. Более подробный анализ данных привел к важным результатам. Первичный анализ и все виды вторичного анализа подтвердили, что эффективность режимов длительный-короткий и длительный-длительный была одинаковой. Таким образом, если женщина принимала зидовудин с 28-й недели беременности, введение препарата детям в течение более трех дней представляется нецелесообразным.

Частота передачи вируса в группе с режимом короткий-длительный была почти на середине промежутка между частотой в режиме короткий-короткий и частотами в режиме длительный-длительный и длительный-короткий. Действительно, в отличие от строгой эквивалентности частот в режимах длительный-короткий и длительный-длительный, эквивалентность частот в режимах короткий-длительный и длительный-длительный была лишь очень незначительной: верхняя граница 95-процентного доверительного интервала различия между этими частотами была 5,3% (что близко к граничному значению 6,0). Этот результат предполагает взаимодействие между эффектами введения препарата матери и ребенку. Длительный режим для новорожденного, который кажется нецелесообразным в случае, если мать начала прием зидовудина на ранних стадиях беременности, может быть полезен, если мать начала прием зидовудина поздно. Эти данные совпадают с результатами наблюдений, указывающими на то, что шестинедельное введение препарата новорожденному было полезным, когда мать получала короткий курс или совсем не получала лечения [4]. Поскольку режим короткий-короткий был вскоре отменен, наше исследование является недостаточно мощным для определения различий между эффективностью длительного и короткого приемов препарата новорожденными, рожденными матерями, которые получали кратковременное лечение.

Частота передачи вируса при режиме короткий-короткий находилась в интервале между частотами в режиме длительный-длительный и в группе плацебо в предыдущих исследованиях. Эта частота также была такой же, как частоты, определенные в исследовании других сокращенных режимов приема зидовудина с ламивудином (lamivudine)и без него, у женщин в Таиланде и Африке [15].

Преимущество назначения беременным длительной терапии было однозначно установлено в нашем исследовании, поскольку частота внутриутробной передачи была ниже у объединенной группы, в которой женщины получали удлиненный режим (1,6 %), по сравнению с объединенной группой, получавшей короткий режим (5,1%). Степень подавления внутриутробной передачи зависит от продолжительности антиретровирусной терапии на поздних стадиях беременности. Мы предполагаем, что для усовершенствования программ профилактики, в настоящее время использующих короткий курс зидовудина, был бы целесообразен переход на режим длительный-короткий. Прием препарата матерями в течение семи дополнительных недель предотвратит значительную часть случаев внутриутробной передачи вируса с минимальными дополнительными затратами, учитывая, что большинство женщин уже получили консультацию и были обследованы для выявления ВИЧ. Если мать может принимать препарат только после 35-й недели беременности, следует рассмотреть возможность его введения новорожденному в течение 6 недель.

В индустриально развитых странах доступные женщинам плановое кесарево сечение и сочетанные методы терапии снизили общую частоту передачи ВИЧ до уровня ниже 2% [15]. Широкое применение этих подходов еще невозможно в странах с ограниченными ресурсами. Поскольку в большинстве случаев передача вируса от женщин, получавших перед родами длительный курс зидовудина, новорожденным происходит во время родов, такие же низкие частоты передачи вируса могут быть достигнуты с меньшими затратами путем введения сильного антиретровирусного препарата, например однократной дозы невирапина (nevirapine), в начале родов [16].

Работа поддержана грантами Национальных институтов здоровья (National Institutes of Health) (5 ROI HD 33326), Фогарти Интернейшнл (Fogarti International), Министерства здравоохранения Таиланда, Института исследований для целей развития (Institut de Recherche pour le Development), Национального Института демографических исследований (Institut National d’Etudes Demographiques), Департамента технического и экономического сотрудничества Таиланда (Thai Department of Technical and Economic Cooperation), Glaxo Wellcome и Роше Молекулар Системз (Roche Molecular Systems).

Литература
1. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment N Engl J Med 1994;331:1173–80.
2. Sperling RS, Shapiro DE, Coombs RW, et al. Maternal viral load, zidovudine treatment, and the risk of transmission of human immunodeficiency virus type 1 from mother to infant. N Engl J Med 1996;335:1621–9.
3. Stiehm ER, Lambert JS, Mofenson LM, et al. Efficacy of zidovudine and human immunodeficiency virus (HIV) hyperimmune immunoglobulin for reducing perinatal HIV transmission from HIV-infected women with advanced disease: results of Pediatric AIDS Clinical Trials Group protocol. J Infect Dis 1999;179:567–75.
4. Wade NA, Birkhead GS, Warren BL, et al. Abbreviated regimens of zidovudine prophylaxis and perinatal transmission of the human immunodeficiency virus N Engl J Med 1998;339:1409–14.
5. Lallemant M, Jourdain G, Kim S, Le Cocur S, Vithayasai V, Perinatal HIV Prevention Trial Group, Thailand. Perinatal HIV Prevention Trial (PHPT), Thailand: DSMB recommends termination of short-short arm after first interim analysis. In: Program and abstracts of the Second Conference on Global Strategies for the Prevention of HIV Transmission from Mothers to Infants, Montreal, September 1–6, 1999. abstract.
6. Thaineua V, Sirinirund P, Tanbanjong A, Lallemant M, Soucat A, Lamboray JL. From research to practice: use of short course zidovudine to prevent mother-to-child HIV transmission in the context of routine health care in northern Thailand Southeast Asian J Trop Public Health 1998;29:429–42.
7. Jourdain G, Comeau AM. Gerstel-Thompson J, et al. Early detection of HIV infection in infants in Thailand, using dried blood spots (DBS) and Roche Amplicor HIV-1 assay using 1.5 primers. In: Program and abstracts of the Seventh Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, January 31–February 2, 2000. abstract.
8. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for registration of pharmaceuticals for human use: good clinical practice: consolidated guideline]. Fed Regist 1997;62(90):25691–709.
9. Kalish LA, Pitt J, Lew J, et al. Defining the time of fetal or perinatal acquisition of human immunodeficiency virus type 1 infection on the basis of age at first positive culture: Women and Infants Transmission Study (WITS). J Infect Dis 1997;175:712–5.
10. Makuch R, Simon R. Sample size requirements for evaluating a conservative therapy. Cancer Treat Rep 1978;62:1937–40.
11. Blackwelder WC. “Proving the null hypothesis” in clinical trials. Control Clin Trials 1982;3:345–53.
12. Pocock SJ. Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials Biometrika 1977;64:191–9.
13. Shaffer N, Chuachoowong R, Mock PA, et al. Short-course zidovudine for perinatal HIV-transmission in Bangkok, Thailand: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353:773–80.
14. Khongphatthanayothin M, Rongkavilit C, Sirivichayakul S, et al. Thai Red Cross zidovudine donation campaign to prevent vertical transmission of HIV: results of the modified ACTG 076 regimen. In: Program and abstracts of the Second Conference on Global Strategies for the Prevention of HIV Transmission from Mothers to Infants, Montreal, September 1–6, 1999. abstract.
15. Mofenson LM, McIntyre JA. Advances and research directions in the prevention of mother-to-child HIV-1 transmission Lancet 2000;355:2237–44.
16. Guay LA, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial . Lancet 1999;354:795–802.

О работе AFEW по профилактике передачи ВИЧ от матери к ребенку см.:

AFEW: Проекты