|
|
Библиотека (статистика, документы, ссылки):
Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку
>>
Сопоставление
эффективности однократной дозы невирапина при родах и в период новорожденности
и зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери ребенку в Кампале, Уганда:
рандомизированное испытание HIVNET 012
Сопоставление эффективности однократной дозы невирапина при родах и в период
новорожденности и зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери ребенку
в Кампале, Уганда: рандомизированное испытание HIVNET 012
Лора А. Гвай, Филиппа Мусоке, Томас Флеминг, Данстан Багенда, Мелисса Аллен,
Клеменсия Накабиито, Джозеф Шерман, Пол Бакаки, Констанс Дюкар, Мартина Десейв,
Линда Эмел, Марк Мирошник, Мэри Гленн Фаулер, Линн Мофенсон, Паоло Миотти, Кевин
Дренсфилд, Дороти Брэй, Френсис Ммиро, Дж. Брукс Джексон
Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток-Запад»
(AIDS Foundation East-West — AFEW)
Laura A Guay, Philippa Musoke, Thomas Fleming, Danstan Bagenda, Melissa Allen,
Clemensia Nakabiito, Joseph Sherman, Paul Bakaki, Constance Ducar, Martina Deseyve,
Lynda Emel, Mark Mirochnick, Mary Glenn Fowler, Lynne Mofenson,Paolo Miotti,
Kevin Dransfield, Dorothy Bray, Francis Mmiro, J Brooks Jackson
'Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for
prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET
012 randomised trial,' The Lancet, 354 (4 September 1999), 795–802.
Резюме
Обоснование
Протокол 076 группы клинических испытаний эффективности профилактики передачи
ВИЧ с использованием зидовудина у ВИЧ-1-инфицированных беременных и их детей
показал значительное снижение вертикальной передачи ВИЧ-1 от женщин, отказавшихся
от грудного вскармливания. Мы проводили сравнение безопасности и эффективности
кратковременных профилактических курсов невирапина и зидовудина при родах и
на первой неделе жизни новорожденного.
Методы
За период с ноября 1997 г. по апрель 1999 г. мы привлекли к участию в данном
исследовании 626 ВИЧ-1-инфицированных беременных в больнице Мулаго (г. Кампала,
Уганда). Пациентам по схеме рандомизации назначали либо невирапин (200 мг женщине
перорально в начале родов и 2 мг/кг ее ребенку в первые 72 часа после рождения),
либо зидовудин (600 мг женщине перорально в начале родов и 300 мг каждые 3 часа
до родоразрешения, а также 4 мг/кг ее ребенку 2 раза в день перорально в течение
первых 7 дней после рождения). Обследование детей для выявления ВИЧ-1-инфицирования
проводилось сразу после рождения, а также в возрасте 6–8 недель и 14–16 недель
при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) на РНК ВИЧ-1. Передача ВИЧ-1 и
выживаемость неинфицированных детей оценивались с помощью метода Каплана–Мейера.
Результаты
Почти все (98,8%) младенцы с рождения находились на грудном вскармливании, а
95,6% находились на нем и в возрасте 14–16 недель. При оценке риска передачи
ВИЧ-1 в группах пациентов, получавших зидовудин и невирапин, были получены следующие
показатели: 10,4 и 8,2% при рождении ( р=0,354); 21,3 и 11,9% в возрасте 6–8
недель (p=0,0027) и 25,1 и 13,1% в возрасте 14–16 недель (p=0,0006). Эффективность
невирапина по сравнению с зидовудином в возрасте до 14–16 недель составила 47%
(95% ДИ=20–64). Обе схемы лечения хорошо переносились, кроме того, частота и
характер нежелательных явлений в обеих группах оказались одинаковыми.
Заключение
Невирапин снижал риск передачи ВИЧ-1 при грудном вскармливании на протяжении
первых 14–16 недель жизни примерно на 50%. Эта простая и недорогая схема лечения
вполне могла бы снизить вероятность передачи ВИЧ-1 от матери ребенку в слаборазвитых
странах.
Введение
В слаборазвитых странах передача ВИЧ-1 детям от инфицированных матерей оценивается
на уровне 21–43% [1], причем более чем в половине случаев инфицирование ребенка,
по-видимому, происходит на поздних сроках беременности либо в родах [2, 3].
Результаты исследований в рамках протокола 076 педиатрической группы клинических
испытаний в области СПИДа (ACTG 076) показали, что схема интенсивной профилактики
зидовудином, который начинают давать с 14–34-й недели беременности, во время
родов вводят женщинам внутривенно, а новорожденным – в течение первых 6 недель
жизни перорально, способствует снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ-1
примерно на 2/3 [4]. Укороченные схемы лечения зидовудином, назначаемые женщинам
за несколько недель до родов и в родах, также позволяют снизить передачу ВИЧ-1
от матери ребенку при грудном вскармливании на 37–38%, а при искусственном вскармливании
– на 50% [5–7]. Один из возможных механизмов, объясняющих эффективность схемы
с использованием зидовудина по протоколу ACTG 076 (снижение частоты инфицирования
ВИЧ-1), заключается в антиретровирусной профилактике для новорожденных, которым
угрожает передача ВИЧ-1 в процессе родов [8]. Если эта гипотеза верна, назначение
антиретровирусной терапии в самом начале родов позволило бы значительно уменьшить
вероятность вертикальной передачи вируса в предродовом периоде, т.е. позволило
бы создать новые, менее дорогие и более доступные схемы профилактики передачи
ВИЧ-1 от инфицированных женщин детям в слаборазвитых странах.
Кроме того, практически все ВИЧ-инфицированные матери в Уганде кормят своих
детей грудью, по крайней мере в первые несколько недель после рождения, а это
существенно удлиняет период повышенного риска инфицирования [9–11]. Использование
антиретровирусного препарата, способного обеспечить эффективную профилактику
для новорожденных в первые 1–2 недели жизни, могло бы способствовать снижению
риска ранней передачи ВИЧ-1 через грудное молоко.
Невирапин – это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, обладающий
мощной противовирусной активностью (концентрация, подавляющая 50% возбудителя
[IC50]=0,01 мкг/мл), который быстро всасывается при пероральном введении, а
также легко проникает через плаценту. Этот препарат имеет длительный период
полувыведения из организма беременных женщин и грудных младенцев (среднее значение
составляет 61–66 часов для беременных после введения в родах однократной дозы
200 мг и 45–54 часа для новорожденных детей), что свидетельствует в пользу его
применения по схеме введения однократной дозы при родах [12, 13]. Организованное
исследование и должно было оценить эффективность и безопасность кратковременного
курса невирапина в сопоставлении с зидовудином при введении этих препаратов
женщинам в родах и новорожденным на протяжении первой недели жизни.
Методы
Пациенты
В состав обследуемой группы были включены те женщины, которые обратились в дородовую
клинику общего профиля больницы Мулаго в Кампале, Уганда, и которые после проведения
предтестовой консультации прошли скрининговое обследование для диагностики ВИЧ-1
(с помощью иммуноферментного анализа [ИФА] для выявления антител к данному вирусу).
Если результат тестирования оказывался положительным, женщина получала послетестовую
консультацию о статусе инфицирования и информацию о возможности участвовать
в исследовании по протоколу HIVNET 012 или другим аналогичным протоколам. Для
участия в данном исследовании отбирались женщины в возрасте не менее 18 лет,
со сроком беременности, подтвержденным менструальным анамнезом или ультразвуковым
исследованием, более 32 недель и положительными результатами тестирования на
антитела к ВИЧ-1 методами ИФА и ИФА с переносом на твердую подложку (вестерн-блот).
Кроме того, отбор производился только среди женщин, проживавших не далее 15
км от больницы Мулаго. Критериями исключения были: прохождение курса антиретровирусной
терапии или иммунотерапии по поводу инфекции ВИЧ-1; неконтролируемая артериальная
гипертония; концентрация гемоглобина ниже 75 г/л; концентрация креатинина в
крови выше 1,5 мг/дл; концентрация аланинаминотрансферазы в крови, более чем
в три раза превышающая верхнюю границу нормы; хроническое злоупотребление алкоголем
или запрещенными наркотиками; прием бензодиазепинов, антикоагулянтов или сульфата
магния в течение двух недель до включения в исследование (либо по медицинским
показаниям во время самопроизвольного или оперативного родоразрешения). Все
женщины, участвовавшие в данном клиническом испытании, подписывали информированное
согласие.
Структура исследования
Исследовательская программа HIVNET 012 изначально была разработана как рандомизированное
двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание III фазы на выборке
из 1500 пар «мать–дитя» эффективности и безопасности перорального приема зидовудина
и перорального приема невирапина в профилактике вертикальной передачи ВИЧ-1
от беременных новорожденным в Уганде. Включение женщин в исследование было начато
в ноябре 1997 г. Однако после того как в феврале 1998 г. были опубликованы результаты
клинических испытаний в Таиланде по изучению кратковременной схемы лечения зидовудином
до родов и в родах, мы отказались от использования группы плацебо в качестве
контрольной. К этому моменту в исследование были включены только 49 женщин,
которые в дальнейшем родили детей (19 женщин по схеме рандомизации получали
плацебо и 30 женщин – по 15 в каждой группе – принимали либо зидовудин, либо
невирапин).
После получения официальной санкции наблюдательных советов по медицинским исследованиям
в Уганде и США мы изменили этот протокол и продолжали исследование, набирая
только две открытые группы антиретровирусной терапии. Мы также провели промежуточный
анализ, чтобы получить данные по безопасности и частоте передачи ВИЧ-1 при использовании
двух схем лечения, а также принять решение о том, какую из этих кратких схем
выбрать для проведения в будущем клинических испытаний III фазы по сравнению
выбранной схемы со стандартной антиретровирусной терапией, основанной на прогнозируемых
результатах других, продолжающихся в настоящее время, перинатальных клинических
испытаний. С учетом длительности периода полувыведения невирапина, его мощной
антивирусной активности, профиля безопасности и сравнительно невысокой цены
было принято решение о включении в III фазу клинических испытаний группы пациентов,
получающих невирапин, при том условии, что частота передачи вируса окажется
равной или сниженной по сравнению с таковой при использовании кратковременной
схемы применения зидовудина при родах и после родов. Основными критериями оценки
эффективности в промежуточном анализе были частота инфицирования новорожденных
ВИЧ-1 и выживаемость детей без ВИЧ-1-инфицирования в возрасте 6–8 недель, 14–16
недель и 18 месяцев. Мы оценивали безопасность схемы для матерей в 6-недельном
послеродовом периоде; анализ профиля безопасности для детей продолжался до 18-месячного
возраста.
Рандомизация и методика исследования
Статистический центр создал регламент распределения препаратов, согласно которому
индивиды, рассматриваемые в качестве единицы рандомизации, получали назначения
согласно компьютерному генератору случайных чисел, работающему по принципу выбора
со случайной перестановкой блоков из 12 единиц. Для сокрытия вида лечения мы
упаковывали исследуемые препараты в индивидуальные наборы с последовательной
числовой нумерацией согласно регламенту распределения. При включении в исследование
каждая женщина получала личный идентификационный номер, после чего ей выдавался
следующий по порядковому номеру контейнер с лекарственным препаратом: при этом
каждая индивидуальная упаковка содержала достаточное количество препарата, чтобы
провести лечение по предписанной схеме как самой женщины, так и ее ребенка.
Раскладку лекарств по индивидуальным упаковкам производил сначала фармацевт
больничной аптеки в больнице Джонса Хопкинса, а затем фармацевт, обеспечивающий
проведение исследований в Кампале. Изучаемые лекарственные препараты хранили
при комнатной температуре от 15 до 30°C. Весь медицинский персонал, принимавший
участие в данном исследовании (за исключением фармацевта, не имевшего прямого
контакта с участниками), не был осведомлен о схеме лечения вплоть до момента
рандомизации. После проведения рандомизации местный медицинский персонал и ответственные
исследователи получали сведения о схеме лечения и характере инфекции в парах
«мать–дитя». Тогда же каждая женщина узнавала, в какую группу терапии она включена.
Кроме того, по ходу исследования матери сообщали сведения о характере инфицирования
ее ребенка.
Женщин со сроком беременности более 36 недель включали по схеме рандомизации
в группы терапии невирапином или зидовудином. Схема профилактического лечения
невирапином включала прием женщиной при первых схватках одной таблетки препарата
(200 мг) перорально, а также введение новорожденному ребенку перорально однократной
дозы суспензии невирапина из расчета 2 мг/кг. Эту процедуру выполнял больничный
персонал при помощи калиброванного орального шприца через 72 часа после рождения
ребенка или при выписке из стационара, если выписка происходила раньше. Схема
применения зидовудина включала прием женщиной при первых схватках двух таблеток
препарата по 300 мг с последующим приемом одной таблетки (300 мг) через каждые
3 часа в ходе родов, а для новорожденных – введение сиропа зидовудина при помощи
калиброванного орального шприца из расчета 4 мг/кг дважды в день в течение первых
7 дней после рождения. В больничных условиях дозы зидовудина новорожденным медицинский
персонал вводил совместно с матерями, а дома эти процедуры матери продолжали
выполнять самостоятельно. Первую дозу любого из испытуемых лекарственных препаратов
женщины получали на дом примерно на 36-й неделе беременности: исследователи
просили каждую женщину принять выданную ей дозу при появлении первых родовых
схваток, после чего она должна была обратиться в больницу для родоразрешения.
При поступлении в больницу женщины проходили медицинский осмотр, при этом у
них выясняли время начала родовой деятельности и время приема испытуемого препарата.
Женщинам, которым был назначен зидовудин, акушерки выдавали по таблетке 300
мг каждые 3 часа с момента приема первой дозы вплоть до родоразрешения. Если
в течение получаса с момента приема очередной дозы у женщины случался приступ
рвоты, ей давали дополнительную дозу лекарства. Если после приема испытуемого
препарата возникали ложные схватки, участие женщины в испытаниях приостанавливалось,
и при этом ей выдавалась дополнительная доза лекарства для приема в начале родов.
Женщин из группы невирапина инструктировали таким образом, чтобы они возобновили
прием препарата, если родовая деятельность начнется через 48 часов и более после
приема последней дозы; женщинам из группы зидовудина рекомендовали возобновить
прием препарата, если схватки начнутся через 6 часов и более после приема последней
дозы. Если женщина не успела получить испытуемый препарат или между приемом
этого препарата и родами прошло менее одного часа, новорожденному ребенку препарат
вводили сразу же после рождения. Детям, родившимся дома, а также в других медицинских
учреждениях, испытуемый препарат вводили сразу же после поступления в исследовательскую
клинику, если оно происходило в течение первых 7 дней жизни ребенка. Контроль
за соблюдением пациентами указаний по приему препарата производился при помощи
опроса женщин и учета неиспользованных доз.
Мы не назначали испытуемые препараты роженицам в следующих случаях: если женщина
поступала в больницу во втором периоде родов и в начале родов самостоятельно
не принимала препарат; если во время родов у женщины наблюдались судороги; если
женщина была не в состоянии принимать таблетки перорально; а также если у роженицы
диагностировали тяжелую инфекцию, шок или иное потенциально серьезное или создающее
угрозу для жизни состояние. Детям, появившимся у этих женщин, мы давали назначенный
препарат сразу же после рождения. Испытуемый препарат не давали новорожденному,
если у него диагностировали заболевание, создающее прямую угрозу жизни; если
он получал антикоагулянтную терапию, бензодиазепины или сульфат магния; имел
тяжелую анемию или гипербилирубинемию, в связи с чем требовалось переливание
крови или инфузионная терапия.
Мы собирали у всех женщин подробный медицинский анамнез и проводили их врачебный
осмотр перед включением в исследование, при включении в исследование, при родоразрешении,
при выписке из стационара, а также через 7 дней и через 6 недель после родов.
Биохимические показатели сыворотки крови исследовали перед допуском к участию
в исследовании, а также через 7 дней и через 6 недель после родов. После того
как у первых 100 женщин результаты биохимических анализов крови оказались нормальными,
мы прекратили тестирование через 6 недель после родов. Полный анализ крови с
подсчетом клеточных элементов и определением числа CD4+ клеток проводили перед
включением в исследование и при родоразрешении. Количественный анализ РНК ВИЧ-1
в плазме проводили перед включением в исследование, при родоразрешении, а также
через 7 дней и через 6 недель после родоразрешения.
Мы заполняли медицинские карты детей и проводили их врачебное обследование при
рождении, в возрасте 7 дней, а также 6, 10, 14, 26, 39, 52 и 78 недель. Биохимический
анализ сыворотки и полный клинический анализ крови проводили через 24 часа,
7 дней и 6 недель после рождения. Подсчет численности CD4+ клеток у всех детей
проводили при рождении, а также в возрасте 14 недель, 12 месяцев и 18 месяцев.
Кроме того, мы проводили качественный анализ с помощью ПЦР на присутствие в
плазме РНК ВИЧ-1 после антикоагулянтной обработки крови эдетовой кислотой, выделения
плазмы из цельной крови и ее замораживания при температуре – 70°C не позже чем
через 24 часа после взятия образца. В типичных случаях тестирование проводили
не позже одной недели после получения образцов материала. Образцы крови у всех
детей собирали через 24 часа, 6 недель и 14 недель после рождения. Если в крови
ребенка обнаруживали РНК ВИЧ-1, у него при первой возможности или при очередном
плановом посещении клиники брали дополнительный образец крови, чтобы подтвердить
диагноз при помощи количественного анализа для выявления РНК ВИЧ-1 с помощью
ПЦР либо в результате культивирования ВИЧ-1. Если ребенок был ВИЧ-1-инфицирован,
ему проводили количественный анализ для выявления присутствия в крови РНК ВИЧ-1
в возрасте 12 и 18 месяцев. Мы также тестировали всех детей на антитела к ВИЧ-1
в возрасте 18 месяцев методом ИФА и, если результат оказывался положительным,
подтверждали его методом вестерн-блот.
Критерии градации токсических эффектов были основаны на таблицах токсичности
для новорожденных младенцев, детей и взрослых, разработанных отделом СПИДа при
Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний (Division of AIDS,
National Institute of Allergy and Infectious Disease).
Все лабораторные анализы, включая подсчет CD4+ клеток, культивирование вируса,
а также качественные и количественные тесты для выявления РНК ВИЧ-1 с помощью
ПЦР, проводились в реальном масштабе времени в объединенной лаборатории Университета
Макерере – Университета Джонса Хопкинса – Университета Кейс Вестерн Резерв,
расположенной на базе Онкологического института Уганды в Кампале (Makerere University-Johns
Hopkins University-Case Western Reserve University Collaborative Laboratory
at the Uganda Cancer Institute, Kampala). Эта лаборатория в отношении всех проводимых
в рамках данного исследования анализов полностью соответствовала положениям
законодательного акта США 1988 г. об улучшении работы клинических лабораторий.
Мы проводили скрининговое исследование плазмы у матерей на антитела к ВИЧ-1
по лицензионной методике: вироностика ВИЧ типа 1 (фирма «Органон-Техника», Дарем,
Северная Каролина, США). Если результат тестирования по этой методике подтверждал
наличие инфекции, мы проводили второе тестирование того же образца крови на
антитела к ВИЧ-1 по методике Мюрекс 1+2 (фирма «Мюрекс Диагностикс СA», Шатильон,
Франция). У женщин, которые оказались серопозитивными по результатам обоих диагностических
тестов, для подтверждения диагноза инфекции производился повторный забор крови
для анализа на выявление ВИЧ-1 по методу вестерн-блота (фирма «Кембридж Биотех»,
Роквилл, Мэриленд, США).
В период с ноября 1997 г. по февраль 1998 г. подсчет процентного содержания
в крови CD4+ клеток проводился с использованием проточного цитометра EPIC Profile
II (корпорация «Каултер», Майами, Флорида, США), а подсчет абсолютного показателя
лимфоцитов проводился с использованием гематологического анализатора Coulter
T 540 (корпорация «Каултер»). После февраля 1998 г. мы измеряли содержание в
крови CD4+ клеток при помощи специального инструмента с флуоресцентной активацией
для сортировки клеток (фирма «Бектон-Дикинсон», Сан-Хосе, Калифорния, США).
Качественный и количественный анализы для выявления присутствия в плазме РНК
ВИЧ-1 проводили при помощи системы Рош АМПЛИКОР МОНИТОР (фирма «Рош Диагностикс»,
Индианаполис, Индиана, США) с использованием набора версии 1.0 и дополнительными
праймерами, если анализ проводился до ноября 1998 г., а также с праймерами версии
1.5, если анализ проводился после этой даты [14]. Качественный анализ для выявления
РНК ВИЧ-1 аналогичен количественному анализу для выявления РНК этого вируса
по набору праймеров, использованию внутреннего стандарта, контролю переменных
факторов амплификации и методам определения с отсечением той же оптической плотности
0,2, за тем исключением, что определение основано на оптической плотности, эквивалентной
только первой ячейке в серии с пятикратным разведением, которая используется
в количественном анализе. Если у ребенка был получен только один положительный
результат тестирования на РНК ВИЧ-1, то для доказательства этого положительного
результата использовали оптическую плотность более 1,0. Клеточные культуры для
выявления ВИЧ-1 выращивали из мононуклеарных клеток периферической крови детей
с последующим использованием процедуры ACTG для выделения вируса [15].
Оценка достоверности результатов исследований для выявления наличия ВИЧ-1 и
определение статуса инфицирования детей производились методистом лаборатории
и председателем протокольной группы, которые не имели доступа к информации о
методе лечения детей. Кроме того, для подтверждения статуса инфицирования детей
все доступные клинические, серологические и вирусологические данные анализировались
председателем протокольной группы, сопредседателями, биостатистиками и лицом,
ответственным за сбор и анализ данных. ВИЧ-1-инфицирование определяли как наличие
положительного качественного анализа для выявления РНК ВИЧ-1, подтвержденного
количественным анализом для выявления РНК ВИЧ-1 или выделением ВИЧ-1 из клеточной
культуры по результатам тестирования второго образца крови. Дети, которые погибали
после получения единственного положительного анализа на присутствие РНК вируса,
были включены в категорию ВИЧ-инфицированных.
Статистический анализ
Размер целевой выборки для реализации задач промежуточного протокола составлял
556 женщин, что позволяло получить 500 полностью информативных пар «мать–дитя».
Этот размер выборки был определен для того, чтобы обеспечить по крайней мере
80-процентную вероятность правильного выбора невирапина в качестве экспериментальной
схемы для III фазы клинических испытаний при условии, что истинная частота передачи
вируса при использовании невирапина будет такой же или меньшей по сравнению
с таковой при использовании зидовудина, а также по крайней мере 80-процентную
вероятность правильного выбора зидовудина для тех же целей при условии, что
истинная частота передачи вируса в этой группе будет хотя бы на 8% меньше по
сравнению с группой, использующей невирапин. С учетом включения 19 женщин, получавших
плацебо (по первым результатам рандомизации), в общей сложности через процедуру
рандомизации прошли 575 женщин. Однако после достижения запланированного размера
выборки мы решили продлить период отбора участников на один месяц (до 30 апреля
1999 г.), чтобы иметь некоторый запас времени для адаптации к большому числу
женщин, которые к тому времени уже прошли скрининговое обследование и получили
консультацию по поводу проводимого исследования.
Инспекционный контроль проводился по окончании послеродовой (состоявшейся по
истечении 6 недель) оценки результатов исследования, в котором участвовали 250
и 500 полностью информативных пар «мать–дитя». Этот контроль осуществлялся Национальным
институтом статистики здоровья населения и Бюро по контролю за соблюдением мер
безопасности с участием представителей Уганды. Границы эффективности были определены
на основе руководящих принципов О’Брайена–Флеминга.
Основными критериями оценки эффективности были частота инфицирования детей ВИЧ-1
и выживаемость неинфицированных детей до 6–8 недельного и 14–16 недельного возраста.
Для расчета частоты инфицирования и выживаемости мы использовали метод Каплана–Мейера.
Затем при помощи Z-критерия для каждой точки времени вычисляли двухстороннюю
величину p по разности между оценками Каплана–Мейера на данный момент (со стандартной
ошибкой). При расчетах по методу Каплана–Мейера время от рождения до получения
первого положительного результата анализов для выявления РНК ВИЧ-1 было использовано
в качестве времени от рождения до конечной точки (применительно к тем детям,
которые были классифицированы как ВИЧ-1-инфицированные). При оценке выживаемости
детей, не инфицированных ВИЧ-1, мы использовали время от рождения до наступления
смерти или до получения первого положительного результата анализов для выявления
РНК ВИЧ-1. В рамках статистического анализа по этим двум показателям все остальные
дети были исключены из анализа в зависимости от отрезка времени, прошедшего
от рождения до момента получения последнего отрицательного теста для выявления
РНК ВИЧ-1.
В отсутствие иных руководящих указаний в анализ результатов по оценке эффективности
и анализ демографических данных включали данные обо всех матерях в группах,
получавших зидовудин и невирапин, а также о тех новорожденных первенцах, о которых
удавалось собрать данные последующего наблюдения. В анализ были включены данные
по состоянию на 30 июня 1999 г. Анализ нежелательных явлений и токсических эффектов
был основан на результатах обследования первых 556 пар «мать–дитя», получавших
зидовудин (n=279) и невирапин (n=277).
Мы использовали регрессионную модель Кокса для оценки относительного риска с
доверительными интервалами (ДИ) и величинами p применительно к двум основным
критериям клинической эффективности (ВИЧ-1-инфицирование и выживаемость без
ВИЧ-1-инфицирования), а также для корректировки оценок риска по таким потенциальным
прогностическим факторам, как исходный уровень CD4+ клеток и концентрация РНК
ВИЧ-1 в плазме у матери, продолжительность родов, метод родоразрешения, масса
тела ребенка при рождении и пол новорожденного. Прогностическая ценность каждой
из упомянутых переменных также подвергалась статистической оценке.
Результаты
Процедура отбора участников была начата в ноябре 1997 г. и закончена 30 апреля
1999 г., а последний новорожденный из числа обследованных появился на свет 19
июня 1999 г. В общей сложности в проанализированную выборку были включены 645
женщин: 626 из них по результатам рандомизации получали зидовудин или невирапин
(по 313 в каждой группе), а 19 матерей по результатам начальной рандомизации
получали плацебо (рис. 1). 1499 матерей с положительными результатами анализов
на наличие ВИЧ-1 были исключены из дальнейшего обследования по разным причинам:
они не вернулись в клинику для получения результатов тестирования на ВИЧ, не
хотели сдавать образцы крови, приняли участие в других исследованиях, родили
детей раньше, чем их можно было включить в данное исследование, либо продемонстрировали
сомнительный или отрицательный результат тестирования по методу вестерн-блота.
Характеристики рожениц в обеих группах терапии при их включении в исследование
статистически значимо не различались (табл. 1). В девяти случаях было проведено
избирательное кесарево сечение. У 37 (6,0%) матерей роды произошли вне больницы:
на дому, в другом медицинском учреждении или по дороге в больницу.
Характеристики первенцев на момент рождения в обеих группах также оказались
аналогичными. Среднее оценочное значение по шкале Апгар через 1 и 5 минут после
рождения составляло 10 баллов. Для одиночно рожденных детей различие по массе
тела при рождении в группах терапии оказалось статистически значимым (p=0,0019).
Ни один из новорожденных при рождении не весил менее 1500 г: в 0,8% случаев
масса тела ребенка составляла от 1500 до 2000 г; в 5,0% случаев – от 2000 до
2500 г. 50% новорожденных были женского пола. В общей сложности 98,8% детей
получали грудное вскармливание, причем 98,0% продолжали получать грудное вскармливание
в возрасте 6–8 недель, а 95,6% – в возрасте 14–16 недель. Обе группы не различались
в этом отношении как по общим пропорциям, так и по возрастной динамике.
Группы терапии не отличались друг от друга по числу матерей, получавших испытуемые
препараты (96,2% в группе зидовудина и 96,8% в группе невирапина). Среднее число
доз зидовудина, полученных при родах (включая первую дозу 600 мг), составило
2 (диапазон 1–4). В группе невирапина только одна женщина получила две дозы
препарата. Испытуемые препараты были отменены у пяти женщин (4 в группе невирапина
и 1 в группе зидовудина) в связи с поступлением в стационар во втором периоде
родов (4 случая) или приемом валиума при родах (1 случай).
После исключения из выборки девяти детей, которые умерли или по разным причинам
выбыли из-под наблюдения до проведения анализов для выявления ВИЧ-1, 13 новорожденным
(6 в группе зидовудина и 7 в группе невирапина) противовирусное лечение так
и не было начато. Среди новорожденных в группе зидовудина, которые получили
испытуемый препарат хотя бы в минимальной дозе, профилактическое лечение было
начато в течение 24 часов после рождения (в строгом соответствии с протоколом)
в 96,5% случаев. Среднее число доз зидовудина для новорожденных составило 14
(14–15), что соответствовало указаниям протокола. Среди новорожденных, которым
был назначен зидовудин, только двое (0,7%) получили менее семи доз и только
девять (3,1%) получили менее десяти доз. Среди новорожденных в группе невирапина,
которые получили дозу однократно, эта доза была введена в течение 72 часов после
рождения (в соответствии с протоколом) в 93,5% случаев. Поскольку при выписке
ребенка из стационара допускалось введение невирапина в более ранние сроки,
то среднее время с момента рождения до получения этой дозы (медиана) составило
24–30 часов.
Первичный анализ эффективности
Двое новорожденных, выбывших из-под наблюдения еще до получения испытуемого
препарата, были исключены из анализа выживаемости ВИЧ-неинфицированных детей
и анализа времени, прошедшего до момента ВИЧ-инфицирования. Семеро детей, умерших
до тестирования на ВИЧ-1, также были исключены из статистического анализа времени,
прошедшего до момента ВИЧ-инфицирования (рис. 1).
Нами была произведена непосредственная оценка выживаемости без ВИЧ-инфицирования
до возраста 14–16 недель у 496 из 616 детей. В остальных 120 случаях (57 в группе
зидовудина и 63 в группе невирапина) 82 ребенка не дожили до 14–16 недель (в
том числе 18 детей не дожили до 6–8 недель), 13 по различным причинам не смогли
принять участие в дальнейшем исследовании, а еще 25 детей, доживших до 14–16
недель, либо пропустили врачебный осмотр в этом сроке, либо не имели результатов
анализа для выявления РНК ВИЧ-1 с помощью ПЦР, либо на этот момент для них не
было сведений по обоим упомянутым пунктам. Дети, информация о которых была неполной,
при обработке данных учитывались только на момент их последнего медицинского
и лабораторного обследования.
Из 103 детей с первоначально положительным результатом анализа плазмы на РНК
ВИЧ-1 в возрасте 14–16 недель у 98 этот результат был подтвержден при исследовании
последующего образца крови. Четыре ребенка, которые умерли, прежде чем у них
можно было получить второй образец крови, были учтены как ВИЧ-инфицированные,
а еще один, у которого при неоднократном исследовании повторных образцов крови
с помощью ПЦР РНК ВИЧ-1 не выявлялась, был учтен как неинфицированный.
В возрасте 6–8 недель и 14–16 недель в группе зидовудина оказалось значительно
больше ВИЧ-инфицированных детей, чем в группе невирапина (табл. 2, рис. 2).
По сравнению со схемой профилактического лечения зидовудином схема с использованием
невирапина позволяла снизить риск ВИЧ-инфицирования на 47% (95% ДИ=20–64). В
возрасте 14–16 недель 65 детей в группе зидовудина и 37 детей в группе невирапина
оказались ВИЧ-инфицированными (табл. 2, рис. 2). По сравнению с зидовудином
невирапин снижал риск инфицирования ВИЧ-1 или смерти до возраста 14–16 недель
на 48% (95% ДИ=24–65).
Таблица 1
Характеристики женщин и новорожденных первенцев при включении в исследование
* Ранговый критерий Вилкоксона.
† Проценты по имеющимся данным.
‡ Только по данным родов в больнице Мулаго.
§ Критерий хи-квадрат.
При анализе потомства от многоплодных родов во всех случаях, за исключением
трех пар, близнецы оказались идентичными по ВИЧ-1-инфицированию. В этих трех
парах (по одной в группе зидовудина, невирапина и плацебо) близнец, родившийся
первым, был инфицирован, а родившийся вторым – не был инфицирован.
По результатам набора пациентов на первых стадиях (до исключения группы плацебо)
частота передачи ВИЧ-1 была оценена в 49 парах «мать–дитя». В возрасте 14–16
недель инфицированными оказались шесть детей в группе плацебо (частота инфицирования,
рассчитанная по методу Каплана–Мейера, составила 36,7% [95% ДИ=13, 2–60,1]),
три ребенка в группе зидовудина (20,0% [0–40,2]) и один ребенок в группе невирапина
(7,1% [0–20,6]). При оценке выживаемости без ВИЧ-инфицирования семь детей в
группе плацебо (40,2% [17,0–63,3]), четыре ребенка в группе зидовудина (26,7%
[4,3–49,0]) и два ребенка в группе невирапина (13,3% [0–30,5]) были инфицированы
ВИЧ-1 или умерли до 14–16 недель. Более высокие показатели частот, полученные
при анализе по методу Каплана–Мейера, в группе плацебо отчасти связаны с тем,
что в этой группе одна женщина выбыла из-под наблюдения до родов, один родившийся
ребенок также впоследствии не наблюдался и был оценен только по двум дням жизни
и еще один ребенок был мертворожденным.
Прогностический анализ результатов
Для оценки прогностического влияния различных факторов на инфицирование ВИЧ-1
и выживаемость ВИЧ-неинфицированных детей были использованы регрессионные модели
Кокса в когорте из 618 новорожденных первенцев (табл. 3). Представлены результаты
только по передаче ВИЧ-1, поскольку результаты анализа выживаемости ВИЧ-неинфицированных
детей были аналогичными. Слабые ассоциации с передачей ВИЧ-1 были обнаружены
для таких факторов, как кесарево сечение, продолжительность родов, масса тела
ребенка при рождении и пол ребенка. В одномерных моделях выявлена статистически
значимая ассоциация риска инфицирования с исходным уровнем CD4+ клеток и уровнем
РНК ВИЧ-1 в крови матери. Отмечено увеличение риска ВИЧ-1-инфицирования в 1,26
раза (1,15–1,38) при каждом уменьшении количества CD4+ клеток на 100, а также
увеличение риска в 2,07 раза (1,57–2,72) при каждом увеличении количества копий
вирусной РНК на порядок.
При анализе возможных дополнительных факторов, влияющих на оценку лечебного
эффекта, общая поправка на количество CD4+ клеток и порядок числа РНК копий
не привела к изменению конечного результата. Было установлено, что невирапин
по сравнению с зидовудином снижает риск передачи ВИЧ-1 или смерти ребенка на
48% (23–65), а риск передачи только ВИЧ-1 – на 47% (20–64). Из других исследованных
переменных возможным вмешивающимся фактором оказалась только масса тела ребенка
при рождении. В связи с тем что в группу невирапина было включено несколько
большее число детей, весивших при рождении менее 2800 г, после перерасчета с
поправкой на массу тела было отмечено некоторое увеличение показателя различия
лечебного эффекта между невирапином и зидовудином.
По результатам многоэлементного анализа с учетом всех переменных, указанных
в таблице 3, оценка лечебного эффекта не изменилась. Хотя точечные оценки относительного
риска по таким признакам, как вирусная нагрузка и численность CD4+ клеток в
крови матери, несколько отличались от результатов одномерного анализа, эти переменные
оказались независимыми прогностическими факторами и сохранили свою высокую значимость.
Таблица 2
Передача ВИЧ-1 и выживаемость ВИЧ-1-неинфицированных детей в возрасте 1–3 дней,
6–8 и 14–16 недель
*Кумулятивные частоты на 3-й, 56-й и 112-й день рассчитывались по методу Каплана–Мейера
Рисунок 2
Оценка доли неинфицированных детей и 16-недельной выживаемости неинфицированных
детей по Каплану–Мейеру
Нежелательные явления и токсические эффекты
Частота тяжелых нежелательных явлений у матерей в обеих группах оказалась одинаковой
(4,4% в группе зидовудина и 4,7% в группе невирапина). Одна женщина из группы
зидовудина умерла через 2 недели после родов от бронхопневмонии. В одном случае
с приемом зидовудина, возможно, была связана анемия, однако ее можно было объяснить
и значительной кровопотерей у женщины в родах. Частота клинических или лабораторных
отклонений у матерей была практически одинаковой в обеих группах (у 82,2% женщин
в группе зидовудина и 80,7% в группе невирапина наблюдалось по крайней мере
одно подобное явление). Наиболее частыми нежелательными клиническими явлениями
были бактериальные или вирусные инфекции, которые наблюдались у 18,2% женщин,
получавших зидовудин, и у 20,4% женщин, получавших невирапин, причем эти заболевания
нередко сопровождались либо паразитарными инфекциями (12,4 и 15,0% случаев соответственно),
либо анемией (10,5 и 13,1% случаев соответственно). У девяти матерей (4 случая
в группе зидовудина и 5 случаев в группе невирапина) наблюдались пятнисто-папулезные
кожные высыпания, но ни в одном случае эти явления не носили тяжелого характера.
Таблица 3
Прогностические факторы инфицирования ВИЧ-1 в одноэлементных регрессионных моделях
Кокса
* Вычислено по статистике Вальда.
† Соответствует относительной эффективности 0,47 (95% ДИ=0,20–0,64).
‡ При увеличении количества РНК ВИЧ-1 (копий/мл) на один порядок.
§ При снижении на 100 клеток/мл.
|| При снижении на 500 г.
У детей на протяжении первых 6 недель жизни регистрировали любые осложнения,
а в дальнейшем до возраста 18 месяцев при каждом врачебном осмотре фиксировали
только тяжелые осложнения. Частота тяжелых осложнений в обеих группах была практически
одинаковой вплоть до 18 месяцев (19,8% в группе зидовудина и 20,5% в группе
невирапина), а средний возраст обследованных детей на момент последнего осмотра
составлял 183 дня (диапазон 102–276). В общей сложности умерли 38 (6,8%) детей,
из них 22 (7,9%) в группе зидовудина и 16 (5,7%) в группе невирапина. Наиболее
частой причиной смерти была пневмония, сопровождавшаяся гастроэнтеритом, диареей,
обезвоживанием организма и сепсисом. Наиболее частыми причинами тяжелых осложнений,
зарегистрированных в течение первых 56 дней жизни, были сепсис, пневмония, лихорадка,
врожденные аномалии развития, асфиксия и расстройства дыхания. Из 59 тяжелых
расстройств, зарегистрированных в первые 56 дней жизни, только у 4 (1,4%) детей
в группе зидовудина и у 2 (0,7%) в группе невирапина они, возможно, но не обязательно,
были связаны с приемом испытуемого препарата. У 4 детей в группе зидовудина
были зарегистрированы синдром внезапной детской смерти в течение 24 часов после
рождения, транзиторная одышка при рождении, потребовавшая кислородной терапии,
асфиксия новорожденного с летальным исходом (вследствие гипоксии, связанной
с кесаревым сечением) и подозрение на пневмонию через 4 дня после рождения.
У 2 детей в группе невирапина были зарегистрированы транзиторная дыхательная
недостаточность при рождении (с окрашиванием плодных вод меконием), потребовавшая
кислородной терапии, и мертворождение без мацерации плода у женщины, которая
получила невирапин за 3,5 часа до родоразрешения.
У 18 детей наблюдались пятнисто-папулезные кожные высыпания, ни в одном случае
не носившие тяжелого характера (9 в группе зидовудина и 9 в группе невирапина).
В течение первых 56 дней жизни у 22 детей была диагностирована анемия III степени
(9 в группе зидовудина и 13 в группе невирапина) с колебанием уровня гемоглобина
от 85 до 118 г/л. Ни в одном случае ситуация не была расценена как тяжелая.
Частота и тяжесть токсических эффектов, диагностируемых на основании лабораторных
анализов, включая нейтропению, тромбоцитопению, а также нарушение содержания
креатинина и/или билирубина, оказались одинаковыми в обеих группах.
Обсуждение
Схемы медикаментозной терапии, использованные в данном исследовании, специально
создавались для антиретровирусной профилактики в процессе родов и в первую неделю
жизни новорожденных, т.е. для снижения риска передачи ВИЧ-1 от матери ребенку.
Однократный прием невирапина ВИЧ-инфицированными женщинами в начале родовой
деятельности, а также одноразовое введение этого препарата новорожденным в первые
72 часа после рождения значительно снижали риск передачи ВИЧ-1 в перинатальном
периоде и увеличивали выживаемость неинфицированных детей по сравнению с кратковременным
курсом зидовудина, проведенным в тот же период. Оба вида терапии хорошо переносились,
а также сопровождались одинаковой частотой тяжелых и нетяжелых осложнений у
матерей и детей. Ни одно из описанных осложнений не было явно или с высокой
вероятностью связано с приемом испытуемых препаратов.
Ограничения нашего исследования были связаны с тем, что как в отношении врачей,
так и в отношении матерей отсутствовало требование о неразглашении схемы лечения
и исходов после рандомизации. Схема профилактического лечения невирапином подразумевала
введение дозы препарата детям под непосредственным наблюдением медицинского
персонала, в то время как схема с использованием зидовудина связана с многократным
введением препарата вне больницы и без медицинского наблюдения. Беременных выявляли
еще до начала родов и выдавали им испытуемые препараты для приема на дому. Поэтому
профилактическая эффективность невирапина могла снижаться в тех случаях, когда
этот препарат давали женщинам, поступающим в больницу уже с родовой деятельностью.
Мы не могли провести прямого сравнения эффективности невирапина и плацебо. Однако
по имеющимся в литературе расчетным оценкам риска ВИЧ-инфицирования детей в
возрасте 14–16 недель (37% среди детей, родившихся у женщин, которые получали
плацебо, и 20% среди детей, родившихся у женщин, которые получали зидовудин),
можно высказать вполне обоснованное предположение о том, что кратковременный
курс зидовудина дает некоторый положительный эффект. Если это предположение
справедливо, то снижение риска при использовании невирапина может быть более
выраженным, чем наблюдаемый эффект при сравнении зидовудина и плацебо.
Частота передачи ВИЧ-1 в возрасте 14–16 недель, полученная в нашем исследовании
в группе зидовудина (25,1%), оказалась сравнимой с частотой передачи вируса
в группе плацебо (26,1%), но была выше, чем частота вертикального инфицирования
(16,5%) при коротком курсе зидовудина до родов и в родах для матерей и детей,
находящихся на грудном вскармливании в возрасте до трех месяцев, по результатам
исследования в Кот-д’Ивуаре [5]. Однако среднее значение содержания CD4+ клеток
в крови у матерей в этой популяционной выборке было примерно на 100 клеток/мкл
больше, чем в нашем исследовании, и, что еще более важно, согласно использованной
нами схеме лечение зидовудином начиналось только при возникновении родовой деятельности,
тогда как в упомянутом исследовании в Кот-д’Ивуаре лечение начинали на сроке
беременности 36 недель.
Структура нашего исследования была сходна со структурой одной из четырех групп,
использованных в исследовании с активным вмешательством PETRA [16]. В рамках
этого исследования женщины получали зидовудин и ламивудин по разным схемам (до
родов, в родах и после родов; в родах и после родов; только в родах) в сопоставлении
с плацебо. В нашем исследовании относительная эффективность невирапина в возрасте
14–16 недель (47%) оказалась сходной с относительной эффективностью (37%), полученной
в исследовании PETRA для детей в возрасте 6 недель при терапии во время и после
родов, а также относительной эффективностью (50%), полученной в том же исследовании
при терапии до, во время и после родов. Прямое сравнение этих результатов невозможно
из-за различий выборок, проанализированных в обоих исследованиях. Хотя изучение
сравнительной эффективности разных схем профилактической терапии явно нуждается
в дополнительных исследованиях, использованная нами схема с невирапином была
проще и дешевле, чем любая из схем в исследовании PETRA.
В большинстве случаев вертикальная передача ВИЧ-1 происходит во время активной
родовой деятельности в связи с попаданием материнской крови в организм ребенка,
а также из-за прямого контакта плода с вирусом при прохождении через родовые
пути. Поэтому для того чтобы успешно снизить риск инфицирования ребенка, необходимо
существенно снизить вирусную нагрузку матери к моменту родов или создать в организме
плода постоянную концентрацию активного препарата на период контакта с вирусом.
Невирапин обладает несколькими свойствами, отличающими его от зидовудина и позволяющими
объяснить, почему использование этого препарата по схеме в родах и после родов
является наиболее предпочтительным вариантом для снижения риска вирусного инфицирования.
В отличие от зидовудина невирапин даже после однократного приема может снизить
концентрацию РНК ВИЧ-1 в плазме, по крайней мере на 1,3 порядка [13], способен
проявлять немедленный ингибиторный эффект в отношении внутриклеточных и внеклеточных
вирусов [17] и не обязательно должен поглощаться клетками, чтобы метаболизироваться
в активную форму. Таким образом, невирапин может оказаться более эффективным,
чем зидовудин, если момент его применения будет совпадать с моментом контакта
плода с вирусом, а также проявить более выраженный эффект в снижении вирусной
нагрузки молозива и первого грудного молока. Невирапин имеет значительно более
продолжительный период полувыведения по сравнению с зидовудином, поэтому его
достаточно ввести новорожденным только один раз для того, чтобы в течение 7
дней концентрация активного вещества в плазме поддерживалась на уровне, в десять
раз превышающем половинную ингибиторную концентрацию (IC50). Кроме того, следует
ожидать, что колебания концентраций этого лекарства в организме на протяжении
первой недели жизни будут намного меньше по сравнению с таковыми у зидовудина,
имеющего короткий период полувыведения и требующего многократного введения для
поддержания эффективной концентрации. Это позволяет сделать следующий важный
вывод: более высокая относительная эффективность невирапина по сравнению с зидовудином
при грудном вскармливании объясняется тем, что на первой неделе жизни ребенка,
когда имеется дополнительный контакт с вирусом через грудное молоко, в крови
поддерживается эффективная профилактическая концентрация этого препарата.
Мы не рассматривали вопрос о том, соответствует ли использованная нами схема
профилактического лечения невирапином по своей эффективности таиландской схеме
с использованием зидовудина, которая в настоящее время рекомендована для слаборазвитых
стран [18] (лечение начинается на 36-й неделе беременности и проводится вплоть
до родоразрешения). В нашем исследовании 47-процентная относительная эффективность
невирапина по сравнению с зидовудином для детей в возрасте 14–16 недель была
примерно такой же или, возможно, лучше, чем 37–38-процентная относительная эффективность
зидовудина по сравнению с плацебо для детей в возрасте трех месяцев, находящихся
на грудном вскармливании [5, 6], и 50-процентная относительная эффективность
для детей, находящихся на искусственном вскармливании [7]. Однако подобные сравнения
трудно интерпретировать из-за явных различий в исходных характеристиках пациенток,
способах родоразрешения и режимах грудного вскармливания. Добавление описанной
здесь простейшей схемы с использованием невирапина к эффективному короткому
курсу зидовудина может дополнительно повысить эффективность профилактики, но,
прежде чем давать какие бы то ни было рекомендации по этому вопросу, необходимо
тщательно проверить и испытать новую тактику.
Мы также не исследовали сравнительную эффективность использованной нами схемы
профилактического лечения невирапином и схемы ACTG 076, где был использован
зидовудин в популяционной выборке новорожденных без грудного вскармливания.
Выборки женщин, участвовавших в исследованиях ACTG 076 и HIVNET 012, по многим
характеристикам существенно отличались друг от друга. Например, в исследовании
HIVNET 012 почти все матери кормили своих детей грудью, а в группе, получавшей
зидовудин по протоколу ACTG 076, не было ни одного такого случая. В нашем исследовании
средний исходный уровень CD4+ клеток в крови матерей был более чем на 100 клеток/мкл
ниже по сравнению с выборкой женщин в исследовании ACTG 076, а средний показатель
вирусной нагрузки плазмы в нашей выборке был примерно в пять раз выше. Частота
оперативного родоразрешения кесаревым сечением в нашем исследовании была намного
ниже (12,7% против 27,0% в исследовании ACTG 076). Поэтому мы не можем доказательно
сравнивать эффективность схемы с невирапином, использованной в нашем исследовании,
с полной трехэтапной схемой лечения зидовудином, которая в настоящее время считается
стандартом для профилактики передачи вируса в экономически более развитых странах.
Результаты проведенных нами клинических испытаний никоим образом не затрагивают
принятые в настоящее время в США [19], Европе и других развитых странах рекомендации
по перинатальному консультированию в отношении инфекции ВИЧ-1 и по проведению
диагностических тестов, связанных с трехэтапной схемой профилактического лечения
зидовудином, направленного на предупреждение передачи вируса от матери ребенку.
В развитых странах многие женщины во время беременности получают мощную антиретровирусную
терапию зидовудином в сочетании с дополнительными противовирусными препаратами
для лечения ВИЧ-1-инфекции. Мы не исследовали вопрос о том, может ли однократное
добавление дозы невирапина к трехэтапной схеме лечения зидовудином по протоколу
ACTG 076 или к мощным схемам сочетанной противовирусной терапии дополнительно
снизить риск передачи ВИЧ-1. Ответ на этот вопрос, возможно, будет найден в
ходе масштабного исследования, которое в настоящее время проводится в США, Европе
и Южной Америке (протокол 316 педиатрической группы клинических испытаний в
области СПИДа, финансируемый национальными институтами здравоохранения).
Схема профилактического лечения невирапином может найти некоторое применение
и в развитых странах, например либо для ВИЧ-инфицированных женщин, у которых
эта инфекция впервые диагностируется перед родами или во время родов, либо для
тех инфицированных женщин, которые не получали никакого противовирусного лечения
во время беременности. Использованная в нашем исследовании схема с одноразовой
дозой невирапина открывает хорошую профилактическую перспективу для этой группы.
Хотя использованные нами схемы лечения зидовудином и невирапином на данном этапе
представляются безопасными, необходимо длительное проспективное наблюдение за
детьми, чтобы изучить отдаленные последствия, связанные с возможными токсическими
эффектами этих препаратов. Кроме того, несмотря на продемонстрированный эффект
разовой дозы невирапина в снижении частоты передачи ВИЧ-1 почти на 50%, необходимы
дальнейшие исследования, направленные на изучение влияния обеих примененных
нами схем на отдаленную выживаемость детей и более позднюю передачу вируса при
длительном грудном вскармливании. Исследование, проведенное в Малави, показало,
что кумулятивный риск ВИЧ-инфицирования при продолжительном грудном вскармливании
достигает 7,0% в возрасте 11 месяцев и 10,3% в возрасте 23 месяцев [11]. Пролонгированный
риск ВИЧ-инфицирования детей при длительном грудном вскармливании делает актуальными
вопросы о проведении более продолжительных курсов антиретровирусной терапии,
раннем отнятии ребенка от груди или комбинированном применении обоих подходов
для снижения передачи ВИЧ-1 [9–11].
Несмотря на простоту, эффективность и невысокую стоимость испытанной нами схемы
с невирапином (оптовая цена за упаковку препарата около 4,00 долларов США),
препятствия для ее широкого внедрения по-прежнему существуют. Медицинские центры,
предоставляющие возможности добровольного тестирования на ВИЧ и дородового консультирования,
доступны далеко не всем беременным в развивающихся странах. Во время скринингового
обследования для отбора пациентов в нашем исследовании многие женщины либо сразу
отказывались проходить собеседование и диагностическое обследование, либо не
возвращались в клинику для того, чтобы узнать результаты своих анализов. Можно
предположить, что наличие недорогого и эффективного метода лечебно-профилактического
вмешательства послужит дополнительным стимулом для многих женщин, чтобы пройти
консультирование и диагностическое обследование, но доступ к обследованию и
дородовой медицинской помощи в слаборазвитых регионах пока явно ограничен. Сочетание
консультирования и быстрого тестирования беременных на антитела к ВИЧ-1 незадолго
до родов или в самом начале родов с немедленным предоставлением дозы невирапина
(по показаниям) могло бы существенно увеличить число женщин, получающих профилактическую
терапию. Однако до тех пор, пока на местах не будет создана соответствующая
инфраструктура для дородового консультирования и диагностического обследования,
одна из промежуточных возможностей, заслуживающих внимания, заключается в том,
чтобы обеспечить невирапином всех беременных в популяциях с высокой частотой
серопозитивности накануне или в начале родов (если безопасность этого препарата
будет подтверждена по результатам продолжительных наблюдений). Такая стратегия
аналогична общим рекомендациям, принятым как в США, так и в Уганде, по назначению
беременным препаратов железа [20]. Такой подход, с одной стороны, представляется
экономически выгодным, а с другой – уже сейчас позволяет оказывать своевременную
и эффективную профилактическую помощь максимальному числу женщин, вместо того
чтобы назначать лечебный препарат только тем женщинам, у которых установлено
наличие ВИЧ-1 по результатам тестирования [21].
Одноразовая доза невирапина, вводимая матери и ребенку, по-видимому, является
одной из немногих реальных и обоснованных стратегий по профилактике перинатальной
передачи ВИЧ-1 в слаборазвитых регионах. Поэтому основную задачу мы видим в
том, чтобы как можно скорее внедрить результаты нашего исследования в практику
и в сотрудничестве с органами здравоохранения предоставить миллионам ВИЧ-инфицированных
беременных в слаборазвитых странах доступ к эффективной профилактике этой инфекции.
Литература
1. Working Group on Mother-To-Infant Transmission of HIV. Rates of mother-to-infant
transmission of HIV-1 in Africa, America, and Europe: results from 13 perinatal
studies. J Acquir Immun Defic Syndr Retrovirol 1995; 8: 506–10.
2. Rouzioux C, Costagliola D, Burgard M, et al. Estimated timing of mother-to-child
human immunodeficiency virus type 1 transmission by use of a Markov model: the
HIV Infection in Newborns French Collaborative Study Group. Am J Epidemiol 1995;
142: 1330–37.
3. Bertolli J, St Louis ME, Simonds RJ, et al. Estimating the timing of mother-to-child
transmission of human immunodeficiency virus in a breast feeding population
in Kinshasha, Zaire. J Infect Dis 1996; 174: 722–26.
4. Connor E, Sperling R, Gelber R, et al. Reduction of maternal-infant transmission
of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med
1994; 331: 1173–80.
5. Wiktor SZ, Ekpini E, Karon JM, et al. Short-course oral zidovudine for prevention
of mother-to-child transmission of HIV-1 in Abidjan, Cote d’Ivoire: a randomised
trial. Lancet 1999; 353: 781–85.
6. Dabis F, Msellati P, Meda N, et al. 6-month efficacy, tolerance, and acceptability
of a short regimen of oral zidovudine to reduce vertical transmission of HIV
in breastfed children in Cote d’Ivoire and Burkina Faso: a double-blind placebo-controlled
multicentre trial. Lancet 1999; 353: 786–92.
7. Shaffer N, Chuachoowong R, Mock PA, et al. Short-course zidovudine for perinatal
HIV-1 transmission in Bangkok, Thailand: a randomised controlled trial. Lancet
1999; 353: 773–80.
8. Sperling RS, Shapiro DE, Coombs RW, et al. Maternal viral load, zidovudine
treatment, and the risk of transmission of human immunodeficiency virus type
1 from mother to infant. N Engl J Med 1998; 335: 1621–29.
9. Dunn DT, Tess BH, Rodrigues LC, Ades AE. Mother-to-child transmission of
HIV: implications of variation in maternal infectivity. AIDS 1998; 12: 2211–16.
10. Leroy V, Newell ML, Dabis F, et al. International multicentre pooled analysis
of late postnatal mother-to-child transmission of HIV-1 infection. Lancet 1998;
352: 597–600.
11. Miotti PG, Taha TET, Kumwenda NI, et al. HIV transmission from breastfeeding:
a study in Malawi. JAMA 1999; 282: 744–49.
12. Mirochnick M, Fenton T, Gagnier P, et al. Pharmacokinetics of nevirapine
in human immunodeficiency virus type 1-infected pregnant women in their neonates.
J Infect Dis 1998; 178: 368–74.
13. Musoke P, Guay L, Bagenda D, et al. A phase I/II study of the safety and
pharmacokinetics of nevirapine in HIV-1-infected pregnant Ugandan women and
their neonates (HIVNET 006). AIDS 1999; 13: 479–86.
14. Triques K, Coste J, Perret JL, et al. Efficiencies of four versions of the
AMPLICOR HIV-1 MONITOR test for quantification of different subtypes of human
immunodeficiency virus type 1. J Clin Microbiol 1999; 37: 110–16.
15. Hollinger FB, Bremer JW, Myers LE, et al. Standardization of sensitive human
immunodeficiency virus coculture procedures and establishment of a multicenter
quality assurance program for the AIDS Clinical Trials Group. J Clin Microbiol
1992; 30: 1787–94.
16. Saba J, on behalf of the PETRA Trial Study Team. Interim analysis of early
efficacy of three short ZDV/3TC combination regimens to prevent mother-to-child
transmission of HIV-1: the PETRA trial. 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, Chicago, IL, Jan 31–Feb 4, 1999 (abstr 57).
17. Zhang H, Dornadula G, Wu Y, Havlir D, Richman DD, Pomerantz RJ. Kinetic
analysis of intravirion reverse transcription in the blood plasma of human immunodeficiency
virus type 1-infected individuals: direct assessment of resistance to reverse
transcriptase inhibitors in vivo. J Virol 1996; 70: 628–34.
18. World Health Organization. Recommendations on the safe and effective use
of short-course ZDV for prevention of mother-to-child transmission of HIV. Wkly
Epidemiol Rec 1998; 73: 313–20.
19. Centers for Disease control and Prevention. Public health service task force
recommendations or the use of antiretroviral drugs in pregnant women infected
with HIV-1 for maternal health and for reducing perinatal HIV-1 transmission
in the United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998; 47 (RR-2): 1–27.
20. Centers for Disease control and Prevention. Recommendations to prevent and
control iron deficiency in the United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998;
47 (RR-3): 1–29.
21. Marseille E, Kahn J, Mmiro F, et al. The cost-effectiveness of a single
dose nevirapine regimen to mother and infant to reduce vertical HIV transmission
in Uganda Lancet 1999; 354: 803–09.
О работе AFEW по профилактике передачи ВИЧ от матери к ребенку см.:
AFEW:
Проекты
|
AFEW:
