Библиотека (статистика, документы, ссылки): Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку >> Воздействие производных нуклеозидов на детей ВИЧ-инфицированных женщин, получавших антиретровирусные препараты: отсутствуют четкие доказательства митохондриальных заболеваний у детей, умерших в возрасте младше 5 лет в пяти когортах в США

Воздействие производных нуклеозидов на детей ВИЧ-инфицированных женщин, получавших антиретровирусные препараты: отсутствуют четкие доказательства митохондриальных заболеваний у детей, умерших в возрасте младше 5 лет в пяти когортах в США

Рабочая группа по надзору за безопасностью в перинатальный период
Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток-Запад»
(AIDS Foundation East-West — AFEW)

The Perinatal Safety Review Working Group, 'Nucleoside Exposure in the Children of HIV-Infected Women Receiving Antiretroviral Drugs: Absence of Clear Evidence for Mitochondrial Disease in Children Who Died Before 5 Years of Age in Five United States Cohorts', Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 25/3 (1 November 2000), 261–268.

Обоснование

Лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) вызывает у некоторых больных явления митохондриальной токсичности. Сообщение из Европы о двух летальных исходах, связанных с дисфункцией митохондрий у ВИЧ-неинфицированных детей, которые в перинатальный период получали НИОТ, вызвало необходимость повторного исследования пяти когорт пациентов в США.

Методы

Рассмотрены летальные исходы среди ВИЧ-инфицированных детей в возрасте < 60 месяцев, а также у ВИЧ-неинфицированных и ВИЧ-неопределенных детей той же возрастной группы. Исследование проводили по следующим документам и данным: история родов; перинатальный прием антиретровирусных препаратов; больничные, лабораторные и клинические записи; заключения о смерти; результаты вскрытия; опрос местных врачей. Летальные исходы регистрировали как не связанные с дисфункцией митохондрий (класс 1), малосвязанные (класс 2), вероятно связанные (класс 3) или доказанно связанные (класс 4). Синдром внезапной детской смерти (СВДС) рассматривали как отдельную категорию.

Результаты и выводы

Среди обследованных > 20 000 детей ВИЧ-инфицированных женщин, более половины которых получали НИОТ, умерли 223 ребенка. Среди ВИЧ-неинфицированных детей 26 летальных исходов отнесены к классу 1 и 4 летальных исхода – к СВДС. Среди ВИЧ-неопределенных детей 141, 10, 3 и 0 случаев отнесены к классам 1, 2, 3 и 4 соответственно; 33 случая обусловлены СВДС и 6 случаев не удалось классифицировать. Не получено фактов, подтверждающих, что воздействие антиретровирусных препаратов связано с летальными исходами классов 2 или 3 или смертью от СВДС. Поиск дисфункций митохондрий у оставшихся детей в исследуемых когортах продолжается.

Ключевые слова: ВИЧ; матери; дети; дисфункция митохондрий; антиретровирусные препараты.

Лечение антиретровирусными препаратами рекомендуется ВИЧ-инфицированным беременным для поддержания их собственного здоровья, а прием зидовудина (ЗДВ) рекомендуется как ВИЧ-инфицированным беременным, так и их новорожденным детям для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ [1–3]. Недавно полученные данные позволяют утверждать, что лучших результатов удается добиться при применении комплексной терапии у беременных мощными антиретровирусными препаратами [4, 5].

Cо времени публикации результатов самых первых исследований ЗДВ в качестве профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку особое внимание уделялось возможной токсичности этого препарата для организма ребенка. У ЗДВ и других препаратов – производных нуклеозидов различное сродство к митохондриальной ДНК-полимеразе, в результате чего изменяется репликация митохондриальной ДНК и могут возникнуть различные нарушения функций митохондрий [6–9]. Применение препаратов – производных нуклеозидов связано с токсичностью в отношении митохондрий у животных [10–12], а у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов возникают побочные эффекты, вызванные дисфункцией митохондрий [8, 13, 14]. Однако долгосрочные проспективные исследования 234 ВИЧ-неинфицированных лиц в ходе плацебо-контролируемых испытаний, проведенных согласно протоколу 076 педиатрической группы по проведению клинических испытаний в области СПИДа (Pediatric AIDS Clinical Trials Group, PACTG), не показали существенных различий в росте и развитии детей, принимавших ЗДВ и плацебо [15]. Поэтому особое внимание вызвало опубликованное в феврале 1999 г. сообщение французских исследователей о смерти двух контактировавших с ВИЧ детей в возрасте 11 и 13 месяцев с прогрессивным заболеванием центральной нервной системы, связанным с нарушением митохондриальных функций. Оба ребенка не были инфицированы ВИЧ, однако в перинатальный период оба подвергались воздействию ЗДВ и ламивудина (3ТС). В ответ на это сообщение и в связи с потенциальной важностью такого исхода для расчета отношения риска и пользы при перинатальной антиретровирусной профилактике группа ученых из США сформировала рабочую группу по надзору за безопасностью в перинатальный период и начала систематическую проверку всех летальных исходов, происшедших у детей в возрасте младше 5 лет, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, которые участвовали в нескольких крупных перинатальных исследованиях в США [16]. В сентябре 1999 г. французские исследователи сообщили еще о шести живущих ВИЧ-неинфицированных детях, которые получали ЗДВ или ЗДВ+3ТС в перинатальный период и у которых в возрасте от 6 месяцев до 3 лет обнаружены возможные дисфункции митохондрий [17]. Рабочая группа по надзору за безопасностью в перинатальный период в настоящее время продолжает обзорные исследования митохондриальных заболеваний среди детей, живущих в США. Данная публикация подготовлена на основе полного ретроспективного анализа летальных исходов.

Методы

Описание когорт

Исследованы пять когорт. Все дети, рожденные до конца 1998 г. (включительно) и скончавшиеся в возрасте младше пяти лет, включены в анализ.

Когорта педиатрической группы по проведению клинических испытаний в области СПИДа (Pediatric AIDS Clinical Trials Group, PACTG)

Когорта PACTG состояла из женщин и детей, участвовавших во всех испытаниях PACTG, выполненных в 57 центрах основной территории США и в Пуэрто-Рико. Первые испытания (испытания ЗДВ с плацебо-контролем, PACTG 076) начаты в 1991 г. [3]; позже, в разное время начаты другие испытания в рамках того же проекта, некоторые из них продолжаются до сих пор. Все дети в двух завершенных испытаниях III фазы, PACTG 0176 и 185, наблюдались в течение 18 месяцев. В более поздних испытаниях были запланированы более короткие сроки наблюдения, однако 754 ВИЧ-неинфицированных ребенка, что составило 36% от всех наблюдавшихся в PACTG в перинатальный период, приняли участие в PACTG 219 – долгосрочных испытаниях, в ходе которых пациентов наблюдали с интервалом в 6 месяцев или один год до достижения ими возраста 21 года [15]. При каждом визите регистрировали историю болезни за прошедший период, записи о госпитализациях, лабораторные исследования, результаты обычных неврологических тестов и исследований психомоторного развития.

Когорта исследования передачи у женщин и детей (Women and Infants Transmission Study) (WITS)

WITS – это проспективное когортное исследование, структура которого была разработана для описания естественного развития ВИЧ-1-инфекции у беременных и их детей; WITS проводится в шести центрах на основной территории Соединенных Штатов и в Пуэрто-Рико [18]. Исследование начато в 1989 г. и продолжается до сих пор. В исследование включаются женщины во время беременности и в течение 7 дней после родов. ВИЧ-неинфицированных детей наблюдали в ходе исследования до 1996 г.; после 1996 г. их рандомизированно разделили на две группы, одна из которых продолжила участие в исследовании, а другая была исключена. При повторных визитах врач регистрировал историю болезни за прошедший период, прием препаратов, госпитализации, данные физикального обследования и лабораторных анализов, а также результаты обычных неврологических тестов и исследований психомоторного развития каждые 6–12 месяцев.

Когорта совместного исследования передачи СПИДа в перинатальный период (Perinatal AIDS Collaborative Transmission Study) (PACTS)
PACTS – это совместное проспективное когортное исследование ВИЧ-инфицированных беременных и их детей, проведенное в больницах четырех городов на северо-востоке и юго-востоке США [19]. В исследование включали ВИЧ-инфицированных женщин во время беременности или в течение 60 дней после родов. Сбор данных начат в 1985 г. и прекращен в конце 1998 г. ВИЧ-инфицированных детей продолжают наблюдать, а ВИЧ-неинфицированных наблюдали только до достижения ими 24-месячного возраста. При посещениях врача, происходивших два раза в год, регистрировали рост, некоторые лабораторные данные, состояния, связанные с ВИЧ-инфекцией, прием лекарственных препаратов, прививки и причины госпитализации.

Когорта педиатрического спектра заболеваний (Pediatric Spectrum of Disease) (PSD)

PSD – это проспективный анализ историй болезни всех известных детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, в восьми городах Соединенных Штатов. Клинические и больничные истории болезни всех детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами и получавших помощь в данных учреждениях, просматривали раз в 6 месяцев, используя стандартный подход для сбора данных. База данных PSD обычным методом сопоставлялась с местными статистическими данными о числе смертельных исходов. Полнота этих данных проверена и оказалась достаточно высокой [20]. Исследование начато в 1988 г. и продолжается до настоящего времени [21]. Контактировавших с ВИЧ, но не инфицированных детей сначала наблюдали, не выделяя их в отдельную группу, а с 1998 г. наблюдали во время осмотров только до тех пор, пока не был определен их ВИЧ-статус.

Когорта наблюдения за ВИЧ-пациентами в педиатрии (Pediatric HIV Surveillance) (PHS)

PHS – проспективное и ретроспективное популяционное наблюдение за детьми, рожденными ВИЧ-инфицированными женщинами, в 32 штатах в США, в которых регистрация ВИЧ-инфекции регламентирована законодательством, а также в городах Нью-Йорк и Лос-Анджелес. Пары «мать–дитя» устанавливались путем активного поиска случаев с помощью идентификации ВИЧ-инфицированных беременных по данным лабораторных анализов и по регистрам рождений с ВИЧ-инфекцией. Данные об антиретровирусной терапии во время беременности и сразу после рождения собирали по историям болезней с 1993 г. Для подтверждения факта смерти зарегистрированные случаи ВИЧ/СПИДа сопоставлялись с данными регистров смертей в каждом штате. Установление факта ВИЧ-инфицирования происходит по медицинским данным детей, контактировавших с ВИЧ в перинатальный период, с шестимесячными интервалами до определения ВИЧ-статуса, СПИДа или смерти. В исследование были включены дети, родившиеся с 1993 по 1998 г., а данные о смерти регистрировались до марта 1999 г. [22, 23].

Определение ВИЧ-инфекции

Во всех когортных исследованиях использовались сходные понятия инфицированности, неинфицированности и неопределенности ВИЧ-статуса, хотя и отмечены небольшие различия, связанные со структурой и целями исследований, а также доступностью диагностических тестов [25, 26]. При составлении таблиц 2 и 3 эти специфические определения сохранены. При составлении таблицы 4 выработаны общие определения. Ребенок любого возраста считался неинфицированным, если у него не наблюдалось клинических состояний, связанных с ВИЧ, регистрировались отрицательные результаты двух или более вирусологических тестов (анализ ВИЧ-культуры или данные полимеразной цепной реакции с ДНК), полученных в возрасте і 1 месяца, и не было положительной реакции в тесте на ВИЧ-антитела после достижения возраста 18 месяцев. Ребенок в возрасте і 6 месяцев, у которого клинически не наблюдалось признаков СПИДа, не было зарегистрировано ни одного положительного результата вирусологических тестов на ВИЧ, а результаты по крайней мере одного теста на ВИЧ-антитела были отрицательными, а также ребенок с одним положительным результатом теста на наличие вируса и несколькими последующими отрицательными результатами теста на вирус и/или не менее чем одним отрицательным результатом на ВИЧ-антитела и в отсутствие клинических признаков СПИДа были отнесены в группу неинфицированных. Ребенок считался инфицированным, если результаты тестирования на вирусы двух образцов периферической крови были положительными или если в возрасте > 18 месяцев были положительные результаты тестов на ВИЧ-антитела, подтвержденные методом иммуноблотинга. Ребенок с одним положительным результатом теста на вирус и не имеющий последующих отрицательных результатов теста или имеющий клинические признаки СПИДа в отсутствие серологических и вирусологических тестов также считался инфицированным. Дети, которых по указанным критериям не удалось отнести ни к инфицированным, ни к неинфицированным, считались имеющими неопределенный ВИЧ-статус.

Категории воздействия антиретровирусных препаратов

Контакт с антиретровирусными препаратами в перинатальный период подразделяли на шесть категорий. Если из регистрационных записей было известно, что антиретровирусные препараты не применялись во время беременности и в первые 6 недель жизни ребенка, то такие случаи относились к категории «нет». Если не было зарегистрированной информации о приеме антиретровирусных препаратов, тогда к дате рождения выставлялась категория «неизвестно». Поскольку результаты испытаний PACTG 076 были объявлены 21 февраля 1994 г., то дата 1 марта 1994 г. была выбрана в качестве границы для применения категории «неизвестно» в отношении приема антиретровирусных препаратов. Любое применение ЗДВ в качестве монотерапии во время беременности или в первые 6 недель жизни ребенка относили к категории «ЗДВ». Прием (беременной или ребенком) любой комбинации препаратов, включавшей ЗДВ и 3ТС, относили к категории «ЗДВ+3ТС». Наконец, воздействие любых антиретровирусных препаратов, не упомянутых выше, относили к категории «другие».

Обзор данных

Рабочая группа по надзору за безопасностью в перинатальный период собиралась на еженедельные конференции с начала марта 1999 г. и рассматривала данные об умерших детях в пяти когортах. Рассматривали больничные, клинические, врачебные и/или лабораторные документы, заключения о смерти, результаты вскрытия (если таковые имелись), а также записи по ходу исследований. При необходимости для получения дополнительной информации связывались с врачом, участвовавшим в ведении ребенка. Эти данные внимательно изучались исследователями, ответственными за каждую когорту, суммировались в стандартных электронных таблицах и распространялись среди всех членов рабочей группы. Летальные исходы классифицировали консенсусным решением на основе схемы, представленной в таблице 1 и описанной ниже. Некоторые случаи, по которым не удалось собрать достаточно информации, были отнесены к категории «неопределенные».

Таблица 1
Классификация летальных исходов

Были идентифицированы отдельные симптомы, признаки и результаты лабораторных исследований, которые считались вероятно связанными с митохондриальными дисфункциями («митохондриальные» симптомы) [27, 28]. В их число вошли некоторые конкретные неврологические признаки, в том числе энцефалопатия, задержки развития, нейропатия, гипер- или гипотония, обморочные состояния, судороги, атаксия, слепота, ретинопатия, офтальмоплегия, глухота; миопатия или мышечная слабость, включая изменения мышечного тонуса или повышенный уровень креатинфосфокиназы; кардиомиопатия или необъяснимые сердечные нарушения; метаболический ацидоз; нарушения функции печени; задержка роста или заболевания костного мозга. Этот список обсуждался экспертами по митохондриальным заболеваниям и синдромам в Соединенных Штатах, Канаде и Франции и получил одобрение широкого круга специалистов. Считается, что упомянутые аномалии встречаются у большинства детей с митохондриальными дисфункциями, в том числе в тех двух случаях с летальным исходом, которые были зарегистрированы во французском исследовании [17]. Ни один из этих симптомов не считается патогномоничным для митохондриальных дисфункций, однако для определения к той или иной категории (табл. 1) все они рассматриваются с учетом их клинической выраженности, наличия других сопутствующих симптомов и постоянства их проявления.

Класс 1 включал детей с четко указанной причиной смерти (осложнения, связанные с недоношенностью, выраженные родовые аномалии, тяжелые наследственные нарушения, подтвержденный сепсис, менингит или травма) и отсутствие других симптомов или признаков, сопровождающих митохондриальные дисфункции. Класс 2 включал детей с одним преходящим, непрогрессирующим или клинически слабо выраженным «митохондриальным» симптомом. К классу 3 относили детей с прогрессирующим или клинически выраженным «митохондриальным» симптомом (например, застойная сердечная недостаточность, ацидоз) либо с двумя или более непрогрессирующими или клинически слабо выраженными «митохондриальными» симптомами. К классу 4 относили детей с классическими формами митохондриальных заболеваний или подтвержденным митохондриальным заболеванием. Два летальных исхода, зарегистрированных во французском исследовании, отнесли к классу 4. Класс 5 включал детей, погибших в результате синдрома внезапной детской смерти (СВДС); при диагнозе СВДС требовалось отсутствие указаний на другие причины смерти, «митохондриальных» симптомов или признаков при жизни, а при наличии результатов вскрытия – патологоанатомических и гистологических доказательств СВДС.

Статистические методы

Рассматриваемые когортные исследования географически перекрывали друг друга, и это привело к тому, что 29 летальных исходов были зарегистрированы более чем в одной базе данных. Мы выявляли все дублирующие сообщения путем сопоставления дат рождения и смерти, пола и расы, а также регистрационных данных. Из-за большого числа детей, включенных в исследование, мы не смогли выявить все дублирующие сообщения о живущих детях. Поскольку не все дети наблюдались до достижения ими пятилетнего возраста, для учета продолжительности наблюдений проведен статистический анализ. Чтобы отразить время наблюдений, представленное комбинированными базами данных по результатам когортных исследований, рассчитывали общую продолжительность наблюдений, выраженную в человеко-годах, в соответствии с категорией приема антиретровирусных препаратов.

Результаты

В таблице 2 представлены число и доля смертей для каждой когорты в зависимости от статуса ВИЧ-инфицированности (с использованием определений, специфичных для каждой когорты) без поправки на перекрывание между выборками. Отношение числа ВИЧ-неопределенных детей к числу неинфицированных детей в разных когортах различается. Эти различия, возможно, отражают разную природу исследуемых выборок (так, в когортах PSD и PHS оценивается время до наступления изучаемого исхода, тогда как остальные три когорты подбирались исключительно для проспективных исследований), разную интенсивность лабораторных исследований и изменения доступности диагностических методов с течением времени. Многие дети, умершие в младенческом возрасте, были классифицированы как ВИЧ-неопределенные из-за ограниченности серологических и вирусологических данных.

В таблице 3 показано число детей в каждой когорте (без поправки на перекрывание) в зависимости от категории приема антиретровирусных препаратов. Самую многочисленную группу среди этих категорий составили принимавшие только ЗДВ (37–65% от всех детей). Относительно небольшая часть детей (1–19%) принимала ЗДВ+3ТС. Анализ этой группы показал, что менее 70 из этих 1459 детей (без поправки на перекрывание) подвергались воздействию препаратов внутриутробно и в первые 6 недель жизни.

Таблица 2
Количество и соотношение летальных исходов, а также продолжительность наблюдений в пяти исследуемых когортах в зависимости от статуса ВИЧ-инфицированностиa

a Определения статуса ВИЧ-инфицированности в этой таблице совпадают с таковыми для каждой конкретной когорты.
b Без поправки на перекрывание между когортами.
c Медиана и квартили продолжительности наблюдения рассчитывали по времени, в течение которого ребенок принимал участие в исследовании.
d Знаменатели для медиан и квартилей продолжительности наблюдения в PSD были меньше представленных в таблице из-за отсутствия данных в некоторых случаях.
e Медианы и квартили продолжительности наблюдения в этой группе рассчитаны с использованием времени от рождения до 31 декабря 1998 г., если нет сообщений о смерти или выбывании ребенка из-под наблюдения.
PACTG – педиатрическая группа по проведению клинических испытаний в области СПИДа; WITS – исследование передачи у женщин и детей; PACTS – совместное исследование передачи СПИДа в перинатальный период; PSD – педиатрическое исследование спектра заболеваний.

Таблица 3
Воздействие антиретровирусных препаратов в перинатальный период в пяти исследуемых когортах

a Без поправки на перекрывание между когортами
ЗДВ – зидовудин;
3ТС – ламивудин;
PACTG – педиатрическая группа по проведению клинических испытаний в области СПИДа;
WITS – исследование передачи у женщин и детей;
PACTS – совместное исследование передачи СПИДа в перинатальный период;
PSD – педиатрическое исследование спектра заболеваний.

В таблице 4 представлены результаты анализа летальных исходов. Эта таблица скорректирована, и из нее исключены 29 случаев, данные о которых содержатся в нескольких базах данных (11,5% всех зарегистрированных смертей). Кроме того, в этой таблице используется единое определение статуса ВИЧ-инфицированности. (см. раздел «Методы»).

Среди ВИЧ-неинфицированных детей зарегистрированы 30 летальных исходов. Четыре ребенка скончались от СВДС, а остальные отнесены к классу 1, не связанному с дисфункциями митохондрий.

Среди ВИЧ-неопределенных детей 141 ребенок отнесен к классу 1, 10 – к классу 2, три – к классу 3 и ни один к классу 4. Дети, отнесенные к классу 2, разделились на принимавших только ЗДВ (3 ребенка), не принимавших антиретровирусных препаратов (1 ребенок) и категорию «неизвестно» (6 детей, 5 из которых родились до 1 марта 1994 года).

Данные обо всех трех ВИЧ-неопределенных детях, отнесенных к классу 3, получены из базы данных PSD. Из них двое не получали антиретровирусных препаратов в перинатальный период, записей же о лечении матери третьего ребенка, родившегося в 1991 г., в период беременности не имеется, известно лишь, что в период новорожденности он никаких препаратов не получал. Что касается первых двух, то один из них родился в 1984 г. и умер в возрасте пяти месяцев от сердечной недостаточности, пневмоторакса и пневмоперикардита. У этого ребенка было хроническое заболевание печени, молочница и кандид мочеполового тракта. Второй родился в 1993 г. и умер в возрасте трех месяцев; причина смерти неизвестна, но в клинических записях отмечались ацидоз, задержка развития и кандидоз ротовой полости. Ребенок, о лечении матери которого ничего неизвестно, родился в 1991 г.; он умер от сепсиса и пневмонии в пять месяцев, а при жизни у него были обнаружены гепатит, кардиомиопатия и хроническое заболевание дыхательных путей. Выявлены 6 детей, классификация которых относительно митохондриальных нарушений затруднена из-за недостаточной информации в записях.

СВДС обнаружен в 37 случаях, 31 из которых подтвержден данными вскрытия во всех категориях антиретровирусной терапии. Среди детей, получавших антиретровирусные препараты, не обнаружено увеличения доли больных с СВДС. В группе принимавших ЗДВ+3ТС, насчитывающей примерно 1400 детей, не было ни одного случая СВДС, а в группе принимавших ЗДВ, включавшей около 10 000 детей, зарегистрированы 14 случаев СВДС. В то же время в группе не принимавших антиретровирусные препараты смертность от СВДС была выше: 14 примерно на 3000 детей.

Таблица 4
Классификация летальных исходов в пяти исследуемых когортах США по категориям приема антиретровирусных препаратов в перинатальный период: ВИЧ-неинфицированные и ВИЧ-неопределенные случаи*

* Разница в количестве летальных исходов, указанных в этой таблице и в таблице 2, связана с исключением повторяющихся случаев (5 случаев среди неинфицированных и 24 среди неопределенных), а также с некоторыми изменениями статуса ВИЧ-инфицированности, возникшими благодаря унификации определений в этой таблице.
** Классификация этих летальных исходов невозможна из-за недостатка информации в клинической документации и заключениях о смерти.

Обсуждение

Цель проведенного нами анализа всех летальных исходов в базе данных о более чем 20 000 детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, заключалась в повторной оценке безопасности антиретровирусной терапии, применяемой для профилактики перинатальной передачи ВИЧ в свете сообщений из Франции, связавших смерть двух ВИЧ-неинфицированных детей, подвергавшихся воздействию НИОТ, с митохондриальными функциональными расстройствами [17]. Это сообщение поставило вопрос о том, что соотношение пользы и риска при антиретровирусной профилактике может оказаться иным. В связи с этим проведено систематическое исследование с целью выявления всех летальных исходов в пяти когортах и поиска любых признаков, свидетельствующих о митохондриальной токсичности у умерших детей. В ходе нашего исследования не выявлено ни одного случая, похожего на те два, о которых сообщали S. Blanche и соавторы [17] и которые характеризовались прогрессирующими фатальными нарушениями. Выявлены всего 3 ВИЧ-неопределенных ребенка, причины смерти которых отнесены к классу 3 (вероятно, связанные с митохондриальными заболеваниями). Из этих троих два никогда не принимали антиретровирусные препараты, а третий безусловно не подвергался их воздействию после рождения, хотя полная документация по этому случаю отсутствует. Кроме того, у 10 ВИЧ-неопределенных детей были признаки и симптомы, приведшие к смерти и отнесенные к классу 2 (возможно, но маловероятно связанные с митохондриальными болезнями). Эти 10 случаев были распределены между подвергавшимися воздействию ЗДВ, не подвергавшимися воздействию и категорией с недостаточной информацией. Бoльшая часть детей из этой последней категории (5 из 6) родились до 1 марта 1994 г., когда антиретровирусная терапия ВИЧ-инфицированных беременных широко еще не практиковалась в США.

Чтобы провести этот ретроспективный анализ в максимально полном объеме, мы просмотрели клинические и больничные записи, заключения о вскрытии, а также обращались к дополнительным источникам информации в тех ситуациях, когда полученная информация была недостаточной или непонятной для наших экспертов. Данные о сопутствующих заболеваниях и причинах смерти, полученные для настоящего исследования, были, за некоторыми исключениями, достаточно обширными и сходными среди всех исследуемых когорт. Хотя митохондриальные заболевания могут различаться по проявлениям, представляется крайне маловероятным, чтобы мы пропустили случаи, сходные с двумя летальными исходами, о которых сообщили S. Blanche и соавторы [17], или фатальные случаи, связанные с другими хорошо известными митохондриальными синдромами [27–29].

Всего в нашем исследовании выявлены 37 случаев смерти от СВДС. Генетические нарушения митохондриальных ферментов ассоциированы и с СВДС, и СВДС-подобными синдромами [29–31]. Если база данных, объединяющая все исследуемые когорты (с допущением сокращения до 11,5% из-за перекрывания; коэффициент перекрывания рассчитан по данным о летальных исходах), насчитывала в общей сложности 20 590 случаев, частота СВДС в наших когортах составляла 1,8/1000 живорожденных. Смертность от СВДС в Соединенных Штатах составляет, по данным на 1988 г., среди афроамериканцев, выходцев из Европы и латиноамериканцев 2,3; 1,2 и 1,0 на 1000 живорожденных соответственно [32], а по данным на 1996 г., 1,6, 0,7 и 0,5 на 1000 живорожденных (личное сообщение Kenneth Schoendorf, Национальный центр медицинской статистики, и регистр смерти новорожденных, 1996). Известно также, что курение, незаконное употребление наркотиков, раннее материнство и рождение ребенка в неполной семье повышают риск развития СВДС [33–35]. Хотя у нас нет конкретных данных по этим параметрам в исследованных когортах, вполне вероятно, что они довольно распространены. Вследствие этого, а также из-за межрасовых и межэтнических браков обнаруженная нами смертность от СВДС не выходит за рамки ожидаемого диапазона. Кроме того, не выявлено повышения частоты развития СВДС среди детей, подвергавшихся воздействию ЗДВ или ЗДВ+3ТС.

Наши основные усилия были направлены на то, чтобы убедиться в полноте выявления летальных исходов во всех когортах путем проспективного наблюдения, сопоставления с регистрами смертей и комбинации этих двух подходов. Показатели смертности в объединенной группе неинфицированных и неопределенных детей, составившие в среднем 11 на 1000, были примерно одинаковыми во всех когортах (табл. 2, правая колонка) и сходными с показателями смертности детей в возрасте младше 5 лет в Соединенных Штатах в 1996 г. (8,8/1000 во всей популяции; 7,4 и 17,2 на 1000 среди белых и черных соответственно) [36].

Относительно небольшое число детей в когортах США подвергалось воздействию ЗДВ+3ТС до рождения и в первые 6 недель жизни. Однако в категорию именно с этой комбинацией препаратов попадают оба летальных исхода, о которых сообщили французские ученые, а также два из шести случаев, о которых они сообщили позднее.

Настоящая работа содержит перепроверенные данные относительно вероятности фатальных токсических эффектов, связанных с митохондриями при назначении антиретровирусных препаратов в перинатальный период, и дополняет данные, представленные S. Blanche и соавторами [17]. Однако полученные нами данные отличаются от представленных французскими исследователями. Мы осознавали, что обзор сведений о детях, особенно умерших в столь раннем возрасте, имеет огромную важность и может быть выполнен в сжатые сроки при обеспечении доступа к крупным базам данных и регистрам летальных исходов. Просмотр сведений о живущих детях в нескольких когортах продолжается, и в рамках данного исследования будет изучено состояние митохондриальных функций, в том числе будут проведены визуализация структур центральной нервной системы, печеночные и панкреатические пробы, определение уровня лактата в плазме, биопсия мышечной ткани с измерением показателей ультраструктуры и метаболических функций. Однако при анализе нашей базы данных ни в одном случае не выявлено симптомов или признаков, которые заставили бы начать более целенаправленный поиск митохондриальных нарушений, как это было в связи с двумя летальными исходами, описанными во Франции. Ясно, что необходимо тщательное наблюдение за детьми, подвергавшимися в перинатальный период воздействию антиретровирусных препаратов, и особенно внимательное отношение к широкому спектру симптомов, которые могут свидетельствовать о дисфункциях митохондрий (прогрессирующие неврологические расстройства, включая параличи, слепоту и глухоту; миопатии, включая окуломоторные нарушения; кардиомиопатии; заболевания печени, поджелудочной железы и почек; необъяснимые задержки развития) [27–29]. Усилия по контролю над этими когортами в США в настоящее время направлены на исследование живущих детей. Для выявления воздействия антиретровирусных препаратов в перинатальный период на развитие подобных заболеваний особую важность имеет изучение тех групп, которые включают детей, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию антиретровирусных препаратов, таких, как исследование PACTG 076 с плацебо-контролем.

Сообщение S. Blanche и соавторов [17] поднимает вопрос о том, может ли ограниченное воздействие антиретровирусными препаратами вызывать в некоторых случаях постоянные и прогрессирующие токсические эффекты на митохондрии у детей. Данные, полученные в когортных исследованиях в США, показывают, что если такая ассоциация и существует, то развитие серьезных и опасных для жизни митохондриальных заболеваний у этих детей происходит крайне редко. Применение любых препаратов в период беременности требует всестороннего обсуждения, которое должен провести врач с женщиной относительно потенциальных рисков и пользы. Остается очевидным, что соотношение пользы и риска при применении антиретровирусных препаратов беременными и их потомством снижается в квадратичной зависимости по оси пользы [37]. Следует поддержать существующие в настоящее время рекомендации по применению антиретровирусных препаратов для снижения риска передачи ВИЧ от матери ребенку и еще раз подчеркнуть необходимость долговременного наблюдения детей.

Литература
1. U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Public Health Service Task Force recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant women infected with HIV- 1 for maternal health and for reducing perinatal HIV-I transmission in the United States. MMWK Morb Mortal Wkly Rep 1998;47(RR-2):1–30.
2. U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. MMWK Morb Mortal Wkly Rep 1998:47(RR-5):39–82.
3. Connor EM, Sperling RS. Gelber R, et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group. N Engl J Med 1994;331:1173–80.
4. Stek A, Kramer F, Fassett M. et al. The safety and efficacy of protease inhibitor therapy for HIV infection during pregnancy [abstract 14]. Am J Obstet Gynecol 1999;I80(Pt 2):S7.
5. The Women and Infants Transmission Study Investigators. Trends in mother-to-infant transmission of HIV in the WITS cohort: impact of 076 and HAART therapy [abstract 212]. Abstracts from the Second Conference on Global Strategies for the Prevention of HIV Transmission from Mothers to Infants. September 1999, Montreal, Quebec, Canada.
6. Chen CH, Vazquez-Padua M. Cheng YC. Effect of anti-human immunodeficiency virus nucleoside analogs on mitochondrial DNA and its implication for delayed toxicity. Mol Pharmacol 1991:39:625–8.
7. Lewis W, Dalakas MC. Mitochondrial toxicity of antiviral drugs. Afar Med 1995:1:417–22.
8. Brinkman K. ter Hofstede HJ. Burger DM, et al. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway [editorial]. AIDS 1998:12:1735–44.
9. Scalfaro P. Chesaux JJ. Buchwalder PA. et al. Severe transient neonatal lactic acidosis during prophylactic zidovudine treatment. Intensive Care Med 1998:24:247–50.
10. Lamperth L. Dalakas MC. Dagani F. et al. Abnormal skeletal and cardiac muscle mitochondria induced by zidovudine (AZT) in human muscle in vitro and in an animal model. Lab Invest 1991;65: 742–51.
11. Lewis W, Gonzalez B, Chomyn A, et al. Zidovudine induces molecular, biochemical, and ultrastructural changes in rat skeletal muscle mitochondria. J Clin Invest 1 992;89: 1354–60.
12. Gerschenson M, Erhart SW, Paik CY, et al. Fetal mitochondrial heart and skeletal muscle damage in Erythrocebus patas monkeys exposed in utero to 3’-azido-3’-deoxythymidine. AIDS Res Hum Retroviruses 2000:16:635–14.
13. Dalakas MC, Ilia I. Pezeshkpour GH, et al. Mitochondrial myopathy caused by long-term zidovudine therapy. N EngI J Med 1990; 322:1098м1105.
14. Olano JP, Borucki MJ, Wen JW, et al. Massive hepatic steatosis and lactic acidosis in a patient with AIDS who was receiving zidovudine. Clin Infect Dis 1995:21:973м6.
15. Culnane M, Fowler M, Lee SS, et al. Lack of long-term effects of in utero exposure to zidovudine among uninfected children born to HIV-infected women. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 219/076 Teams. JAMA 1999:281:151–7.
16. Smith ME. Ongoing nucleoside safety review of HIV exposed children in US studies [abstract 96] 2nd Conference on Global Strategies for the Prevention of HIV Transmission from Mother to Infants. Монреаль, Квебек, Канада.
17. Blanche S, Tardieu M, Rustin P, et al. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999:354:1084–9.
18. Sheon A, Fox H, Rich K, for the Women and Infants Transmission Study Group. The Women and Infants Transmission Study (WITS) of mother-infant HIV transmission: study design, methods, and baseline data. J Women’s Health 1996;5:69–78.
19. Simonds RJ, Steketee R, Nesheim S, et al. Impact of zidovudine use on risk and risk factors for perinatal transmission of HIV. Perinatal AIDS Collaborative Transmission Studies. AIDS 1998; 12:301–8.
20. Karon JM, Rosenberg PS, McQuillan G, et al. Prevalence of HIV infection in the United States, 1984 to 199. JAMA 1996;276: 126–31.
21. Barnhart HX, Caldwell MB, Thomas P, et al. Natural history of human immunodeficiency virus disease in perinatally infected children: an analysis from the Pediatric Spectrum of Disease Project. Pediatrics 1996;97:710–6.
22. U.S. Centers for Disease Control and Prevention. HIV/AIDS Surveill Rep 1998:10:1-40.
23. Lindegren ML, Byers RH Jr, Thomas P, et al. Trends in perinatal transmission of HIV/AIDS in the United. JAMA 1999;282: 531–8.
24. Chu SY, Buehler JW, Oxtoby MJ, et al. Impact of the human immunodeficiency virus epidemic on mortality in children. United States. Pediatrics 1991;87:806–10.
25. U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection. MMWK Morb Mortal Wkly Rep I998; 47(RR-4):1–51.
26. U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for National Human Immunodeficiency virus case surveillance, including monitoring for human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1999;48(RR-13):l–36.
27. De Vivo DC, DiMauro S. Mitochondrial diseases. In: Swaiman KF, ed. Pediatric neurology: principles and practice 2nd ed. St. Louis: Mosby, 1992:494–509.
28. DiMauro S. Mitochondrial diseases: clinical considerations. Bio-factors 1998:7:277–85.
29. Munnich A, Rotig A, Chretien D, et al. Clinical presentation of mitochondrial disorders in childhood. J Inherit Metab Dis 1996: 19:521–7.
30. Bennett MJ, Spotswood SD, Ross KF, et al. Fatal hepatic short-chain L-3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency: clinical, biochemical, and pathological studies on three subjects with this recently identified disorder of mitochondrial beta-oxidation. Pediatr Dev Pathol 1999:2:337–45.
31. Voelker R. Enzyme deficit may cause SIDS . JAMA 1999;282: 1121.
32. U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Sudden infant death syndrome – United States, 1980-1988. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1992;4 1:5 15–7.
33. Hoffman HJ, Hillman LS. Epidemiology of the sudden infant death syndrome: maternal, neonatal, and postneonatal risk factors. Clin Perinatal 1992;19:717–37.
34. Irwin KL, Mannino S, Daling J. Sudden infant death syndrome in Washington State: why are Native American infants at greater risk than white infants? J Pediatr 1992;121:242–7.
35. Leach CE, Blair PS, Fleming PJ, et al. Epidemiology of SIDS and explained sudden infant deaths. CESDI SUDI Research Group Pediatrics 1999; 104: e43.
36. Anderson RN. United States abridged life tables. National vital statistics reports. Volume 47, N 13. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 1998.
37. Morris AA, Carr A. HIV nucleoside analogues: new adverse effects on mitochondria? Lancet 1999;354: 1046–7.

О работе AFEW по профилактике передачи ВИЧ от матери к ребенку см.:

AFEW: Проекты