Библиотека (статистика, документы, ссылки): Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку >> Эффективность и переносимость комбинированной антиретровирусной терапии во время беременности: влияние на здоровье матери и ребенка

Эффективность и переносимость комбинированной антиретровирусной терапии во время беременности: влияние на здоровье матери и ребенка

С. М. Кларк, Ф. Мулкахи, К. М. Хили, С. Кондон, К. М. Батлер
Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток-Запад»
(AIDS Foundation East-West — AFEW)

SM Clarke, F Mulcahy, CM Healy, S Condon, KM Butler
'The efficacy and tolerability of combination antiretroviral therapy in pregnancy: infant and maternal outcome', Int J STD AIDS, 11/4 (April 2000), 220-223.

Резюме

Антиретровирусная терапия (АРТ) и родоразрешение путем кесарева сечения (КС) существенно снижают риск вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. Внимание должно быть сконцентрировано на определении оптимальной тактики ведения ВИЧ-положительных беременных. Соответствующие правила должны отражать действенность и переносимость комбинированной АРТ при беременности в отношении матери и ребенка, а также потенциальную токсичность для ребенка в ближайший и отдаленный период. Кроме того, необходимо показать, возможно ли получение дополнительных преимуществ при хирургическом родоразрешении, если комбинированная АРТ снизила содержание вируса в плазме крови до неопределяемого уровня.

Чтобы способствовать развитию тактики ведения беременности и родов, в Республике Ирландия проведено детальное ретроспективное исследование всех ВИЧ-положительных беременных со времени введения в практику комбинированной АРТ.

С 1997 г. зарегистрированы 25 родов у 24 женщин. Комбинированная АРТ снизила вирусную нагрузку в плазме крови до неопределяемого уровня у 76% матерей при беременности. Частота КС составила 28%, при этом непредвиденных признаков токсичности препаратов у детей не обнаружено. К настоящему времени ни у одного ребенка не доказана инфицированность. У трех детей зарегистрирована серореверсия, а у 24 из 26 детей имелось не менее двух отрицательных результатов теста на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВИЧ и теста с полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Двое детей были в возрасте менее одного месяца.

В данном исследовании частота КС, равная 28%, была ниже, чем во многих других центрах, однако случаев вертикальной передачи инфекции не обнаружено. С учетом эффективности АРТ в плане снижения уровня вируса в плазме крови дополнительные преимущества от использования КС у этих женщин подтвердить не удалось.

Ключевые слова: беременность, антиретровирусная терапия, переносимость, эффективность.

Введение

Попытки предупреждения вертикальной передачи ВИЧ должны в идеале уменьшать этот риск во время беременности, родов и в послеродовой период [1]. Клинические испытания ACTG 076 [2] показали, что при применении зидовудина (zidovudine) (ЗДВ) до родов, во время родов и после родов риск может быть снижен от 25,5 до 8,3%. Более поздние исследования показали значительное снижение риска передачи ВИЧ-инфекции при выполнении планового КС [3, 4]. Однако ни одно из этих исследований не включало матерей, получавших комбинированную АРТ. Показано, что высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) снижает уровень РНК ВИЧ ниже определяемого уровня у 79% небеременных пациенток за 24 недели [5], а по результатам некоторых исследований, уровень РНК ВИЧ у матери является сильным прогностическим фактором перинатальной передачи инфекции [6, 7]. В то же время вопрос о том, надо ли выполнять плановое КС при вирусной нагрузке ниже определяемого уровня, остается открытым. К настоящему времени опубликовано мало данных об эффективности и переносимости комбинированной АРТ во время беременности, а также о ее влиянии на частоту передачи инфекции. В Республике Ирландия комбинированная АРТ во время беременности применяется с 1997 г. Чтобы содействовать разработке практических рекомендаций по лечению ВИЧ во время беременности, проведен ретроспективный обзор всех таких матерей и их детей на предмет оценки переносимости комбинированной АРТ во время беременности, а также влияния АРТ на состояние здоровья матери и ребенка.

Методы

Проведен детальный ретроспективный обзор историй болезни, медицинской, акушерской и педиатрической документации, касающейся ВИЧ-положительных женщин, рожавших с 1997 г. Все центры Республики Ирландия, в ведении которых находились пациенты с ВИЧ-инфекцией, включены в данное исследование.

Регистрировали возраст матери, факторы риска, этническую принадлежность, клинические особенности, уровни CD4+ клеток и РНК ВИЧ во время беременности. Детали применения АРТ в предыдущие периоды и АРТ, назначенной во время беременности и родов, получали из медицинской и акушерской документации. Отмечали течение родов, в том числе время от начала родовой деятельности до поступления в стационар, характер родоразрешения, состояние амниотической жидкости, осложнения родов и время от разрыва плодных оболочек до родоразрешения. Кроме того, документировали пол ребенка, массу тела, оценку в баллах по шкале АПГАР, полученные препараты, минимальные уровни гемоглобина и абсолютного числа нейтрофилов, антитела к ВИЧ, результаты ПЦР и любые наследственные пороки развития.

Результаты

С июля 1997 г. зарегистрированы 25 родов у 24 ВИЧ-положительных женщин; у одной женщины было две беременности. В одном случае была беременность двойней. Восемнадцать матерей ирландского происхождения, шесть – африканского. Средний возраст матерей составил 22 года (диапазон от 18 до 38 лет). Пятнадцать женщин получили ВИЧ через гетеросексуальные контакты, 9 – через инъекционное употребление наркотиков. Девять матерей принимали два аналога нуклеозидов (АН) ЗДВ и 3ТС; 12 принимали два АН с одним из ингибиторов протеазы (ИП): 5 нелфинавир, 4 индинавир, 2 саквинавир, 1 ритонавир; а четыре женщины принимали два АН и невирапин (НВП).

Шесть пациенток получали АРТ до зачатия и продолжали прием по той же схеме в течение всей беременности, в том числе 4 пациентки получали два АН и ИП, а 2 пациентки – два АН и НВП.

Исходные уровни CD4+ и РНК ВИЧ и значения этих же показателей во время родов приведены в таблице 1.

Таблица 1
Характеристики матерей (n = 24)

* Исходный уровень получен при первом посещении клиники по поводу беременности или установлен по вирусной нагрузке во время зачатия.
АН – аналоги нуклеозидов; АРТ – антиретровирусная терапия; ИП – ингибиторы протеазы; НВП – невирапин; НОУ – ниже определяемого уровня (< 50 копий/мл; по данным определения с набором Roche Ultrasensitive Assay)

Во время беременности у исследуемых пациенток не зарегистрировано значительных нежелательных явлений. Двум матерям потребовалась госпитализация по поводу тяжелой неукротимой рвоты беременных, которая была купирована консервативными методами. Обе женщины получали трехкомпонентную АРТ, которая включала РТВ или НФВ. Средний гестационный возраст составил 39,4 недели (диапазон от 31,4 до 42 недель), у одной женщины развились преждевременные роды на сроке 31 неделя. В исследуемой когорте была только одна беременность двойней с преждевременной родовой активностью и поздними децелерациями на кардиотокограмме (КТГ) плода, что привело к экстренному КС.

Зарегистрированы 18 вагинальных родов (ВР), в 6 из которых потребовалась стимуляция; 7 родоразрешений с помощью КС, 3 из которых были плановыми и 4 экстренными. Первое из плановых КС проведено в связи с тем, что уровень РНК ВИЧ на 38-й неделе беременности составил 97 307 копий/мл; второе – из-за наличия в анамнезе прекращения родовой деятельности, что потребовало двух КС; а третье – из-за того, что лечение было начато только на позднем сроке беременности без подавления вируса на ранних сроках.

Необходимость в трех экстренных КС была связана с невозможностью проведения нормальных родов из-за уменьшения частоты сердечных сокращений у плода. Четвертое экстренное КС связано с преждевременными родами близнецов на 31-й неделе.

При всех спонтанных родах среднее время от начала признаков родовой деятельности до поступления в стационар составило 2,4 часа (диапазон от 1 до 5 часов).

В 22 случаях из 25 ЗДВ вводили внутривенно в родах. В остальных трех случаях ВР произошли до начала внутривенного введения ЗДВ.
Амниотическая жидкость, окрашенная меконием, отмечена в 8 случаях. Среднее время от момента вскрытия плодных оболочек до родоразрешения составило 81 мин (диапазон от 5 до 300 мин).

Одиннадцать матерей и детей получили НВП в виде однократной дозы, введенной матери во время родов, и дополнительной однократной дозы ребенку через 48–72 часа после рождения. Решение о назначении НВП основывалось на результатах теста на РНК ВИЧ на 38-й неделе беременности, показавших значительное содержание вируса (диапазон от 3250 до 70 000 копий/мл).

Все дети получали ЗДВ в начале послеродового периода. Девятнадцать из 23 детей (82,6%) продолжали прием в течение 4 недель. Три ребенка находятся в возрасте менее одного месяца и продолжают получать лечение. Лечение четырех детей прервано в возрасте 3 недель из-за значительной нейтропении и анемии. Данные обо всех детях старше одного месяца представлены в таблице 2.

К настоящему времени у двоих детей обнаружены небольшие врожденные пороки: у одного односторонняя обезьяноподобная складка, а у другого гипоспадия. У третьего ребенка, родившегося с массой тела 2,41 кг в результате нормальных вагинальных родов на 38-й неделе беременности, развился тяжелый синдром абстиненции новорожденных и стафилококковый сепсис в неонатальный период. В дальнейшем его состояние ухудшилось, осложнившись задержкой развития, повышенной возбудимостью, генерализованным гипертонусом, рецидивирующей аспирационной пневмонией. Диагноз опухоли шейного отдела спинного мозга был поставлен посмертно.

К настоящему времени у трех детей произошла серореверсия. По данным ПЦР, 16 детей были ВИЧ-отрицательными > 6 месяцев, 2 ребенка были ВИЧ-отрицательными > 3 месяцев, пятеро находятся в возрасте менее 3 месяцев, причем трое имеют по крайней мере один ВИЧ-отрицательный результат ПЦР, а результаты двоих оставшихся детей пока ожидаются.

Таблица 2
Характеристики детей (n = 23)

ЗДВ – зидовудин; АЧН – абсолютное число нейтрофилов; ПРП – побочные реакции на препарат;
AПГАР – американская шкала общей оценки состояния новорожденных (American Pediatric Gross Assessment Record).

Обсуждение

Комбинированная АРТ хорошо переносилась во время беременности и не сопровождалась серьезными реакциями, требующими медицинского вмешательства или изменения терапии. Не выявлены случаи сахарного диабета беременных, а обычные анализы мочи и уровни глюкозы были в пределах нормы у всех пациенток. Это не совпадает с показателями швейцарской когорты [8], в которой выявлена значительная частота побочных реакций, вызванных непосредственно АРТ, включая повышение уровня трансаминаз, нарушение толерантности к глюкозе и нефролитиаз.

Только в одном случае из 25 (4%) роды были преждевременными. Это были роды близнецов со спонтанным началом на 31-й неделе беременности. При последующем КС был назначен дексаметазон и внутривенно введен ЗДВ. Это противоречит данным других исследований, которые указывают, что при комбинированной АРТ частота преждевременных родов составляет 33% [8], а при воздействии только ЗДВ – 16% [2].

Невирапин, одно из производных бензодиазепина, является мощным ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1 и обладает свойствами, которые делают его довольно привлекательным средством защиты плода и новорожденного от ВИЧ-инфицирования во время родов и после них. После введения матери 200 мг этого препарата в начале родов концентрация его в крови новорожденного превышает 100 нг/мл (10-кратно по отношению к IC50). Введение 200 мг матери и пероральное введение ребенку однократной дозы из расчета 2мг/кг массы тела поддерживает сывороточную концентрацию у ребенка на уровне > 100 нг/мл в течение первых 7 дней жизни [9]. Точная роль НВП при беременности неизвестна, однако если вирусная нагрузка в крови матери к моменту родов значительна, а КС не проводится ни по медицинским показаниям, ни по желанию пациентки, то НВП оказывается весьма привлекательным средством, которое можно применять вместе с ЗДВ для снижения передачи ВИЧ. В данной когорте НВП принимали 11 матерей, так как уровень РНК ВИЧ у них на 38-й неделе беременности был довольно высок. Решение о назначении НВП принималось на основании данных об уровне РНК ВИЧ на 38-й неделе беременности, поскольку именно в это время должно начинаться соответствующее медицинское и акушерское обеспечение родов. У 6 матерей образец крови, взятый во время родов, показал, что уровень РНК ВИЧ стал ниже порога определения. Очевидно, что этот результат сам по себе не позволяет менять тактику ведения родов, но очень важен в плане последующей оценки риска для будущего ребенка и его лечения.

Четыре матери получали во время беременности индинавир, причем одна из них принимала его и до зачатия. Остальные трое начали принимать индинавир в III триместре беременности для интенсификации предсуществующей АРТ. Индинавир потенциально связан с гипербилирубинемией новорожденных [10] и в настоящее время не применяется во время беременности. В нашей небольшой когорте пациенток подобных клинических проблем не наблюдалось.

К настоящему времени идентифицированы всего две небольшие аномалии строения. Один мальчик родился с умеренной гипоспадией. Это распространенная урологическая аномалия встречается с частотой 1–8 на 1000 новорожденных мальчиков [11, 12]. Другой ребенок родился с односторонней «обезьяньей» складкой на ладони. Одиночная поперечная ладонная, или «обезьянья», складка встречается на обеих руках по крайней мере у 50% детей с синдромом Дауна, однако с поперечной складкой только на одной ладони рождается 2–5% детей без видимых хромосомных аномалий [13]. В связи с такой относительной частотой этих нарушений во всей популяции маловероятно, чтобы их появление стоит считать существенным.

При 23 из 25 беременностей (92%) 3ТС был назначен антенатально. При этом к настоящему времени случаев митохондриальной миопатии не выявлено. Недавние сообщения о повышенной частоте митохондриальной миопатии у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию ЗДВ±3ТС, выявили серьезную проблему [14], и хотя пока не обнаружено причинно-следственной связи, безопасность этих препаратов находится под вопросом.

Антитела к ВИЧ определяются у всех детей при рождении и не могут использоваться для диагностики инфицирования до второго года жизни [15, 16]. К настоящему времени три ребенка в нашей когорте оказались сероревертированными. Внеклеточный уровень РНК ВИЧ достигает высоких значений вскоре после инфицирования, и показано, что при перинатальной инфекции ее можно определить гораздо раньше и более надежно, чем ДНК-ВИЧ [17]. На сегодня 24 ребенка из 26 являются ВИЧ-отрицательными по данным ПЦР на РНК ВИЧ, а два ребенка пока не достигли возраста одного месяца.

В данной когорте было 7 КС, 3 из которых плановые, а 4 экстренные. Все остальные роды были вагинальными: 12 без стимуляции, 6 со стимуляцией. Международная группа по изучению ВИЧ в перинатальный период сообщила о снижении частоты передачи ВИЧ на 87% как при плановом КС, так и при приеме АРТ (которая ограничивалась только монотерапией ЗДВ) [3]. Европейская организация по содействию при родах показала, что частота передачи ВИЧ у женщин, которым выполнено плановое КС, составляет 1,8% по сравнению с 10,5% в группе женщин, рожавших через естественные родовые пути [4]. Однако эти исследования проводились до введения комбинированной терапии в широкую практику.

В нашей когорте комбинированная АРТ оказалась очень действенной, что подтверждается средним увеличением числа CD4+ клеток до 91,88х106/л и тем, что у 76% матерей в родах вирусная нагрузка в крови оказалась ниже определяемого уровня (<400 копий/мл). Несколько групп исследователей показали, что высокая вирусная нагрузка в крови матери является важным фактором риска передачи инфекции. Во французской перинатальной когорте частота передачи составила 12% среди матерей с вирусной нагрузкой <1000 копий/мл по сравнению с 29% среди матерей с вирусной нагрузкой > 10 000 копий/мл6. R.E. Dickover и соавторы показали, что уровень РНК ВИЧ в крови матери является сильным прогностическим фактором риска перинатальной передачи ВИЧ [7]. Позднее в анализе, проведенном N. Schaffer и соавторами [18], у 2/3 женщин, передавших инфекцию детям, вирусная нагрузка превышала 10 000 копий/мл. В Великобритании и Ирландии средняя частота КС среди ВИЧ-положительных женщин составляет 40% [19]. Учитывая доступность ВААРТ и связанную с ней возможность снижения вирусной нагрузки в крови до значений ниже определяемых, можно утверждать, что этот показатель необязательно должен быть таким высоким. ВААРТ является в настоящее время рекомендуемым видом терапии ВИЧ-инфекции, который позволяет в сжатые сроки добиться снижения вирусной нагрузки ниже определяемого уровня. Многие женщины получают ВААРТ с самого начала беременности или с того момента в ходе беременности, когда они начинают соответствовать стандартным критериям для получения ВААРТ. Если уровень РНК ВИЧ в крови этих матерей снижается во время беременности до неопределяемого, то им, возможно, более целесообразно пойти на вагинальные роды, так как маловероятно, чтобы КС позволило снизить риск передачи ВИЧ еще больше.

Применяемая в настоящее время практика ведения ВИЧ-положительных беременных пока в значительной степени индивидуализирована, и для выработки более четких и широких рекомендаций требуется, конечно, больше данных. Существует потребность в скорейшем появлении алгоритмов ведения ВИЧ-инфекции, включающих контроль вирусной нагрузки, понимание роли АРТ и хирургических вмешательств. Пока таких данных нет, ведение ВИЧ-инфицированных (при наличии информированного согласия пациента) должно оставаться индивидуализированным, основываться на уровне РНК ВИЧ во время беременности и данных акушерского анамнеза, что позволит планировать оптимальную схему АРТ для матери и ребенка во время беременности и родов.

Литература

1. Newell ML. Mechanisms and timing of mother to child transmission of HIV. AIDS 1998;12:831-7
2. Connor EM, Sperling RS, Gilber R, et al. for the Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994;331:1173–80.
3. The International Perinatal HIV Group. The mode of delivery and the risk of vertical transmission of HIV type 1 N Engl J Med 1999;340:977–87.
4. The European Mode of Delivery Collaboration. Elective Caesarean section versus vaginal delivery in prevention of vertical HIV transmission: a randomised clinical trial. Lancet 1999;353:1035–9.
5. Staszewski S, Miller V, Sabin C, et al. Virological responses to protease inhibitor therapy in a HIV clinic cohort. AIDS 1999;13:367–73.
6. Mayaux MJ, Dussaix E, Isopet J, Rekacewicz C, for the SEROGEST Cohort Group. Maternal virus load during pregnancy and mother to child transmission of HIV type 1: The French Perinatal Cohort Studies. J Infect Dis 1997;175:172м5.
7. Dickover RE, Garratty EM, Herman SA, et al. Identification of levels of maternal HIV RNA associated with risk of perinatal transmission. JAMA 1996;275:599–605.
8. Lorenzi P, Masserey Spicher V, Laubereau B, et al. and the Swiss HIV Cohort Study, the Swiss Collaborative HIV and Pregnancy Study, and the Swiss Neonatal HIV Study. Antiretroviral therapies in pregnancy: maternal, fetal and neonatal effects. AIDS 1998;12:F241–7.
9. Mirochrick M, Fenton T, Gagnier P, et al. The pharmacokinetics of NVP in HIV-1 infected pregnant women and their neonates. J Infect Dis 1998;178 368–74.
10. Stein D. 2 year follow-up of patients treated with indinavir 800 mg q8h (MSD protocol 021. Presented at the 4th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Washington DC, 22–26 January 1997.
11. Stoll C, Alembik Y, Roth MP, Dott B. Genetic and environmental factors in hypospadias. J Med Genet 1990;27:559.
12. Kallen B, Bertollini R, Castilla E, et al. A joint international study on the epidemiology of hypospadias. Acta Paediatrics Scand 1986;324(suppl):l.
13. Campbell AGM, Mclntosh N. Forfar and Ameil’s Textbook of Pediatrics, 5th edn London: Churchill and Livingstone, 1998:55–6
14. Blanche S, Rouzioux C, Mandelbrot L, Delfraisy JF, Mayaux MJ. Zidovudine-lamivudine for prevention of maternal to child HIV transmission (Abstract 267). 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago 1999.
15. Palumbo PE, Kwok S, Water S, et al. Viral measurement by PCR-based assays in HIV infected infants J Paediatrics 1995;126:592–5.
16. European Collaborative Study. Mother to infant transmission of HIV infection. Lancet 1988;l:1039–42.
17. Steketee RW, Abrams EJ, Thea DM, et al. Early detection of perinatal HIV infection using HIV RNA amplification and. J Infect Dis 1997;175:707–11
18. Shaffer N, Roongpisuthipong A, Siriwasin W, et al. Maternal virus load and perinatal human immunodeficiency virus type 1 subtype E transmission, Thailand. J Infect Dis 1999;179:590–9.
19. Duong T, Ades AE, Tookey PA, Masters J, Gibb DM. Falling HIV vertical transmission and disease progression rates: estimates from surveillance data in UK and Eire (Abstract G217). Royal College of Paediatrics and Child Health, Spring Meeting April 1999

О работе AFEW по профилактике передачи ВИЧ от матери к ребенку см.:

AFEW: Проекты