|
|
Библиотека (статистика, документы, ссылки):
Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку
>>
Отсутствие
отрицательных последствий внутриутробного воздействия зидовудина на неинфицированных
детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами
Отсутствие отрицательных последствий внутриутробного воздействия зидовудина
на неинфицированных детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами
Мэри Калнейн, МэриГленн Фаулер, София С. Ли, Джордж Макшерри, Майкл Брейди,
Карен О’Доннелл, Линн Мофенсон, Стивен Л. Гортмейкер, Дэвид И. Шапиро, Гвендолин
Скотт, Элеанор Хименес, Эллен К. Мур, Клементе Диас, Патриция М. Флинн, Бетанн
Каннингем, Джеймс Олеск, исследовательские группы протокола 076/219 педиатрической
группы клинических испытаний в области СПИДа
Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток-Запад»
(AIDS Foundation East-West — AFEW)
Mary Culnane, MS, CRNP MaryGlenn Fowler, MD, MPH Sophia S. Lee, MS George McSherry,
MD Michael Brady, MD Karen O’Donnell, PhD Lynne Mofenson, MD Steven L. Gortmaker,
PhD David E. Shapiro, PhD Gwendolyn Scott, MD Eleanor Jimenez, MD Ellen C. Moore,
MD Clemente Diaz, MD Patricia M. Flynn, MD Bethann Cunningham, MS James Oleske,
MD, MPH for the Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 219/076 Teams
'Lack of Long-term Effects of In Utero Exposure to Zidovudine Among Uninfected
Children Born to HIV-Infected Women', JAMA, HIV/AIDS Library, 281 (13 January
1999), 151—157.
Контекст
Ожидается, что после успешного применения зидовудина с целью предупреждения
перинатальной передачи вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) число неинфицированных
детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, возрастет.
Цель
Оценить последствия внутриутробного воздействия зидовудина в сравнении с плацебо
на рандомизированную когорту неинфицированных детей.
Структура исследования
Проспективное когортное исследование на основании данных протокола 076 педиатрической
группы клинических испытаний в области СПИДа (исследования эффективности профилактики
вертикальной передачи ВИЧ зидовудином) и протокола 219 (протокола длительного
наблюдения).
Место проведения исследования
Педиатрические клиники в США.
Пациенты
Двести тридцать четыре неинфицированных ребенка, родившихся от 230 ВИЧ-инфицированных
женщин, включенных в протокол 076 и находящихся под наблюдением до 28 февраля
1997 г., а также включенных в протокол 219 (122 женщины в группе зидовудина
и 112 женщин в группе плацебо).
Основные критерии оценки
Данные физического развития, иммунологические параметры, показатели когнитивной
функции и психомоторного развития, случаи возникновения новообразований, а также
данные о смертности оценивали каждые 6 месяцев для детей в возрасте до 24 месяцев
и ежегодно для детей старше 24 месяцев либо согласно клиническим показаниям.
Данные исходной эхокардиограммы и офтальмоскопии были собраны до 36 месяцев.
Результаты
Средний возраст детей на момент последнего контрольного осмотра составлял 4,2
года (от 3,2 до 5,6 года). Между детьми, подвергавшимися воздействию зидовудина,
и детьми, получавшими плацебо, не наблюдалось существенных различий в плане
последующих показателей по типам лимфоцитов, массе тела, росту и окружности
головы по шкале Z, а также в плане когнитивной функции и психомоторного развития.
Не было зафиксировано ни одного смертельного случая или образования злокачественной
опухоли. Два ребенка (оба подвергались воздействию зидовудина) продолжают находиться
под наблюдением в связи с обнаруженными аномалиями глаз невыясненной этиологии.
У одного ребенка, подвергавшегося воздействию зидовудина, на эхокардиограмме,
выполненной в возрасте 48 месяцев, выявлена умеренная кардиомиопатия. Ребенок
признан клинически здоровым.
Заключение
Данных о вредном воздействии зидовудина на детей во время внутриутробного и
неонатального периодов не обнаружено. Для определения продолжительности безопасного
воздействия препарата, предупреждающего перинатальную передачу ВИЧ, необходимо
продолжить проспективное наблюдение за детьми, рожденными от ВИЧ-инфицированных
женщин, применяющих антиретровирусные средства или средства иммунотерапии.
После того как в феврале 1994 г. было объявлено об успешных результатах исследования
профилактики передачи вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) во время перинатального
периода и был опубликован протокол 076 педиатрической группы клинических испытаний
в области СПИДа (PACTG 076), включающий в себя схему интенсивного применения
зидовудина, использование зидовудина для предупреждения передачи ВИЧ от матери
ребенку получило широкое распространение в США [1, 2]. Однако последствия перинатального
применения антиретровирусных средств для здоровья неинфицированных детей остаются
неизвестными и могут быть выявлены только путем длительного наблюдения за детьми,
подвергавшимися внутриутробному воздействию препарата.
Зидовудин представляет собой нуклеозидный аналог ингибитора обратной транскриптазы,
который был подробно изучен на ВИЧ-инфицированных взрослых и детях и показал
среднюю степень антивирусной эффективности при лечении ВИЧ-инфицированных на
всех стадиях заболевания. Кратковременные обратимые побочные явления, отмеченные
при использовании препарата взрослыми и детьми, подробно документально подтверждены
и включают в себя анемию, нейтропению и повышение активности печеночных ферментов
[3, 4]. В ходе доклинических исследований канцерогенности, проводившихся на
животных в течение всей жизни животного, было выявлено, что большие дозы зидовудина,
даваемые взрослым грызунам, приводили к развитию эпителиальной опухоли влагалища
у самок, получавших самые большие дозы, что можно объяснить наличием высоких
концентраций неметаболизированного зидовудина в моче и заброса из мочевого пузыря
во влагалище [5].
Несмотря на то что в PACTG 076 не было зафиксировано значительного кратковременного
токсического воздействия на матерей и детей, получавших зидовудин, отдаленные
последствия внутриутробного воздействия зидовудина для здоровья детей и взрослых
неизвестны. Исходя из теоретического интереса к последующему влиянию зидовудина,
дети–участники PACTG 076 были оставлены под наблюдением для выявления последствий
проведенной терапии в рамках продолжающегося в настоящее время долгосрочного
проспективного исследования по протоколу 219 педиатрической группы клинических
испытаний в области СПИДа (PACTG 219).
Целью настоящего исследования являлось определение степени безопасности перинатального
применения зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку.
С этой целью проводилась проспективная сравнительная оценка развития, когнитивной
функции и психомоторного развития, случаев возникновения новообразований, иммунологических,
кардиологических, офтальмологических показателей и показателей смертности на
данное время у детей, перенесенных из PACTG 076 в PACTG 219, рандомизированных
для применения зидовудина или плацебо внутриутробно, в родах и ближайший послеродовой
период.
Методы
Пациенты и структура исследования
Протокол 076 педиатрической группы клинических испытаний в области СПИДа представлял
собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое
клиническое испытание зидовудина для профилактики перинатальной передачи ВИЧ-1,
проводившееся в США и во Франции. ВИЧ-инфицированные беременные, не имеющие
клинических проявлений заболевания, и рожденные ими дети были рандомизированы
для получения зидовудина или плацебо. Женщины получали зидовудин перорально
и внутривенно во время родов. Дети получали то же лечение, что и матери, в течение
первых 6 месяцев жизни. Первый участник был включен в испытание в апреле 1991
г. Исследование было закрыто для включения дальнейших испытуемых и перестало
быть слепым в феврале 1994 г., когда по результатам промежуточного анализа было
выявлено значительное воздействие зидовудина на риск перинатальной передачи
ВИЧ [1].
Родителям всех новорожденных, включенных в протокол PACTG 076 в США, было предложено
длительное наблюдение за их детьми в рамках PACTG 219 – долгосрочного проспективного
исследования, проводимого с целью изучения последствий внутриутробного и послеродового
применения антиретровирусных препаратов, а также последствий применения антиретровирусных
препаратов для лечения инфицированных детей. Не менее раза в год проводятся
всесторонний сбор сведений и физическое обследование ребенка, включая оценку
физического развития, когнитивной функции и психомоторного развития, и данные
о качестве жизни. Дети должны оставаться под наблюдением до 21 года. С 1993
г. более 2200 детей, участвовавших в испытаниях PACTG, находятся под наблюдением
в рамках PACTG 219; 1/4 из них участвовали в исследованиях по профилактике перинатальной
передачи ВИЧ. Получено информированное согласие родителей или официальных опекунов
каждого ребенка на участие в исследовании.
Изучаемая популяция, отобранная для данного анализа, состояла из детей, участвовавших
в PACTG 076 и впоследствии включенных в PACTG 219. Данные по состоянию на 28
февраля 1997 г., касающиеся тех детей, которые участвовали в PACTG 076 и которые
родились после 4 января 1994 г., были включены в настоящий анализ. Дети, родившиеся
после 4 января 1994 г., были исключены, поскольку не успели пройти полный шестинедельный
курс лечения до того, как испытание PACTG 076 перестало быть слепым. Все анализы
основаны на рандомизированном распределении в рамках PACTG 076 и представляют
собой анализ в зависимости от назначенного лечения. Данные по неинфицированным
детям, рандомизированным в группу зидовудина (внутриутробно и в течение 6 недель
после родов), были сопоставлены с данными по детям, рандомизированным в группу
плацебо.
Клиническое и лабораторное обследование
Сбор анамнеза, физическое обследование, измерение роста и массы тела и определение
качества жизни проводили в момент начала исследования и каждые 6 месяцев у детей
младше двух лет и каждые 12 месяцев у детей старше двух лет. Содержание лимфоцитов
у детей младше двух лет определяли по тому же графику, но у детей старше двух
лет – только по клиническим показаниям. С возрастом процентное содержание лимфоцитов
различается все меньше, что и было использовано для настоящих анализов [6, 7].
Данные о развитии и содержании лимфоцитов, полученные в ходе PACTG 219, были
сопоставлены с данными, собранными в ходе 18-месячного проспективного периода
PACTG 076.
Когнитивную функцию/психомоторное развитие детей в возрасте 30 месяцев и младше
оценивали с помощью шкалы Бейли для оценки развития грудных детей [8], а детей
в возрасте от 30 месяцев до 6 лет – с помощью шкалы оценки способностей ребенка
по методу Маккарти [9]. Тесты проводились в начале исследования и каждые 6 месяцев
до достижения ребенком 24-месячного возраста, а затем в возрасте трех лет.
Необработанные данные тестов рассматривались психологом протокола в индивидуальном
порядке для того, чтобы убедиться, что результаты тестов, признанных недействительными
специалистом по месту жительства и психологом протокола, не были включены в
анализы, а также для того, чтобы результаты, вызывающие сомнения (например,
слишком различающиеся данные в двух последовательно проведенных тестах), можно
было проверить при запросе на место проведения тестов.
Эхокардиограммы и офтальмологическое обследование (включая оценку остроты зрения
и офтальмоскопию) назначались всем детям до 36-месячного возраста. В медицинские
учреждения по месту жительства обследуемых направлялись запросы с просьбой заносить
все данные эхокардиограмм и офтальмоскопии в базу данных без учета того, проводятся
ли обследования в рамках PACTG 219. Проводящих обследования кардиологов и офтальмологов
просили предоставлять клиническое обоснование по каждой отклоняющейся от нормы
эхокардиограмме или данным офтальмоскопического обследования, а также по любым
другим клиническим данным, имеющим отношение к исследованию (если таковые имеют
место). Кроме того, запрашивали текущий диагноз ребенка, план дальнейших обследований
и описание состояния его здоровья.
Все данные, включая данные о смерти, результаты эхокардиографии, офтальмоскопических
обследований, оценки когнитивной функции и психомоторного развития, были рассмотрены
членами исследовательской группы, включенными в PACTG 076 слепым методом.
Статистические методы
Сравнения были основаны на оценках рандомизированного испытания PACTG 076 и
проведены с использованием тестов t или тестов Уилкоксона для исходов, оцениваемых
в динамике; коэффициента отношения правдоподобия кси-квадрат или точного критерия
Фишера – для категориальных данных; а также метода повторных измерений через
определенные промежутки времени Уэя–Джонсона [10]. Все значения p являются двухсторонними.
Длина/рост, масса тела и окружность головы ребенка были переведены в скорректированные
по возрасту и полу шкалы Z с использованием международного стандарта развития
Центров по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control
and Prevention) / Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization)
на основе справочных баз данных Национального центра статистики здравоохранения
и Fels (National Center for Health Statistics and Fels) [11, 12]. Средние групповые
значения были рассчитаны для конкретных номинальных возрастов и выражены соответствующим
процентилем.
Статистическая мощность данного проспективного исследования для каждого исхода
указана ниже диапазона 95-процентного доверительного интервала (ДИ) для разницы
с показателями группы плацебо на основе имеющихся объемов выборки. Эти ДИ были
рассчитаны с учетом возможной постоянной разницы с течением времени на основе
теста Уэя–Джонсона [10]. Доверительные интервалы также были переведены в более
информативные системы измерения: например, ДИ для разницы шкал Z массы тела
для определенного возраста был переведен в разницу в единицах среднеквадратического
отклонения (СКО; единицы СКО, выраженные как пропорция среднеквадратического
отклонения итоговой переменной), так же, как и разница в массе тела в килограммах.
95% ДИ для разницы между группами за 36 месяцев в шкалах Z массы тела для определенного
возраста составили ±0,25 значения Z или ±0,18 единицы СКО (соответственно разница
в ±0,50 кг от показателя группы плацебо). ДИ 95% для разницы в шкалах Z роста
для конкретного возраста за 36 месяцев составили ±0,24 значения Z или ±0,22
единицы СКО (соответственно разница в ±1,0 см от показателя группы плацебо).
95% ДИ по разнице в шкалах Z окружности головы для конкретного возраста за 24
месяца составили ±0,25 значения Z или ±0,21 единицы СКО. Аналогично 95% ДИ по
разнице процентного содержания CD4+ T-лимфоцитов за 24 месяца составили ±1,8%
(0,25 единицы СКО), а для процентного содержания CD8+ T-лимфоцитов – ±1,5% (0,27
единицы СКО). 95% ДИ для разницы по шкале Бейли за 24 месяца составил ±5,0 балла
(0,28 единицы СКО). При одном контрольном обследовании за 36 месяцев 95% ДИ
для разницы в шкале Маккарти составил ±8,9 балла (0,54 единицы СКО).
Pезультаты
Исходные характеристики пациентов
Триста тридцать два неинфицированных ребенка, участвующих в PACTG 076 (177 в
группе зидовудина и 155 в группе плацебо), родились в центрах США до 4 января
1994 г. включительно. Двести тридцать четыре ребенка (122 в группе зидовудина
и 112 в группе плацебо) были включены в PACTG 219 и удовлетворяли установленным
критериям включения в данное исследование. Один ребенок из PACTG 076, включенный
в PACTG 219 в возрасте 12 месяцев, стал недоступен для контроля прежде, чем
был установлен статус инфицирования, и был исключен из исследования.
Двести тридцать четыре неинфицированных ребенка, рандомизированных в группы
зидовудина и плацебо, родились от 230 матерей (1,7% рождения близнецов). Характеристики
данных матерей и неинфицированных детей были аналогичны характеристикам популяции
исходного исследования PACTG 076 и существенно не отличались от характеристик
матерей и неинфицированных детей, не включенных в PACTG 219 (табл. 1). По состоянию
на 28 февраля 1997 г. средний возраст детей во время последнего контрольного
осмотра составлял 4,2 года (от 3,2 до 5,6 года) и 86% неинфицированных детей,
включенных в PACTG 219, продолжали принимать участие в исследовании; 26 детей
оказались недоступны для контроля, либо их родители (или заменяющие их лица)
отказались от последующего контакта.
Результаты оценки безопасности
Смерть и злокачественные новообразования
Случаев смерти или образования злокачественных опухолей у неинфицированных детей
не выявлено.
Развитие
Показатели неинфицированной группы зидовудина и группы плацебо не отличаются
от нормальных показателей массы тела и роста. На протяжении 208 недель видимых
различий между группами не наблюдалось. Также не отмечено различий в окружности
головы (рис. 1).
Когнитивная функция/психомоторное развитие
У 209 неинфицированных детей (108 в группе зидовудина и 101 в группе плацебо)
было проведено пятьсот десять оценок по шкалам Бейли и Маккарти. В анализ были
включены 466 (91%) оценочных тестов.
В целом у неинфицированных детей из обеих групп (зидовудина и плацебо) выявлена
нормальная когнитивная функция и психомоторное развитие. В таблице 2 приведены
средние значения показателя умственного развития (ПУР) и показателя психомоторного
развития (ППР) по шкале Бейли для оценки развития детей. Существенных различий
между группами по показателям ПУР и ППР по шкале Бейли не выявлено (величина
p Уэя–Джонсона: для значений ПУР p=0,24; для значений ППР p=0,84). У 108 старших
неинфицированных детей, участвующих в исследовании (55 из группы зидовудина
и 53 из группы плацебо), были проведены оценки по шкале Маккарти. Значения общего
когнитивного показателя (по шкале Маккарти для оценки способностей ребенка)
для групп зидовудина и плацебо составляли соответственно 85,2 и 85,3; существенных
различий между двумя группами не отмечено (величина p для критерия Уилкоксона:
p=0,78). Доля детей со значениями меньше 70 (2 СКО ниже средних значений теста)
по тестам Бейли и Маккарти в группах зидовудина и плацебо была одинаковой.
Иммунная функция
С течением времени у неинфицированных детей обеих исследуемых групп PACTG 076/219
средние процентные показатели лимфоцитов CD4+ и CD8+ не различались (рис. 2).
Статистически значимых различий между группами зидовудина и плацебо как по каждому
отдельному пункту, так и при анализе общих показателей не выявлено (значение
p для критерия Уэя–Джонсона: p= 0,53 для CD4+; p=0,38 для CD8+).
Кардиологические наблюдения
В базу данных внесены результаты как минимум одной эхокардиограммы каждого из
ста восьмидесяти шести неинфицированных детей; 97 из них были в группе зидовудина,
а 89 – в группе плацебо. Шестьдесят шесть из 234 детей не прошли начального
обследования (т.е. более 36 месяцев обследовались без учета результатов начальных
эхокардиограмм).
У двадцати девяти неинфицированных детей отмечены отклонения в результатах эхокардиограмм:
у 16 в группе зидовудина и у 13 в группе плацебо. Существенных различий между
исследуемыми группами в плане отклонений в результатах эхокардиограмм не обнаружено
(величина p для точного критерия Фишера: p= 0,84). Ни один из этих детей не
нуждался в эхокардиографии по клиническим показаниям. Все эхокардиограммы выполнялись
в соответствии с требованиями PACTG 219 либо по причине того, что ребенок участвовал
в исследовании естественного развития, для которого также необходима как минимум
одна эхокардиограмма.
Только одно отклонение на эхокардиограмме было расценено как значительное. На
эхокардиограмме неинфицированного ребенка в возрасте 48 месяцев из группы зидовудина
выявлено незначительное нарушение функции левого желудочка и небольшое расширение
границ сердца. Согласно отчету, у ребенка выявлена легкая кардиомиопатия неизвестной
этиологии. Это была первая эхокардиограмма в жизни ребенка. Мать ребенка получала
зидовудин в течение 20 недель дородового периода, ребенок, включенный в PACTG
076, получал зидовудин в течение первых 6 недель жизни. Кардиолог по месту жительства
пациента сообщил, что у ребенка отсутствуют какие-либо клинические симптомы
и он здоров.
Во всех остальных случаях наблюдение, проводимое совместно с кардиологами по
месту жительства детей, показало, что данные эхокардиограмм, отмеченные как
имеющие отклонения, можно считать несущественными. Обо всех детях, имеющих отклонения
в эхокардиограммах, за исключением описанного выше ребенка, получены отчеты,
сообщающие о нормальном состоянии их сердечной деятельности, а также о том,
что никто из них не находится под наблюдением в специализированной клинике.
Офтальмологические наблюдения
В базу данных внесены результаты как минимум одного офтальмологического обследования
(включая результаты офтальмоскопии) каждого из 137 неинфицированных детей: 72
из них были в группе зидовудина и 65 – в группе плацебо. По тринадцати детям
в базу данных внесены результаты более чем одного обследования. Восемьдесят
восемь из 234 детей не прошли начального обследования. Большинство детей, не
прошедших обследование, пропустили назначенный прием, и для оценки их состояния
будет назначен прием в другое время.
На основе общего обследования были отмечены следующие данные: астигматизм (два
ребенка, оба из группы зидовудина), опущение верхнего века (один ребенок из
группы зидовудина) и эпикантус (один ребенок из группы плацебо).
У двоих детей при офтальмоскопическом обследовании обнаружились другие отклонения.
У одного ребенка из группы зидовудина в возрасте 51 месяц выявлено двустороннее
утончение сосудов и бледность дисков зрительного нерва; ухудшения зрения не
отмечалось. Офтальмолог, проводивший обследование, сообщил, что данные отклонения
являются несущественными, и что повторное обследование запланировано через 6
месяцев. У второго ребенка из группы зидовудина в возрасте 33 месяцев был отмечен
симптом «медной проволоки» на глазном дне. Мать ребенка получала зидовудин в
течение 6 недель дородового периода, а ребенок, включенный в PACTG 076, получал
зидовудин в течение всех 6 первых недель жизни. По нашему запросу проводивший
обследование офтальмолог сообщил, что данное отклонение не связано с нарушением
обмена веществ. Ребенку было назначено повторное обследование. В целом между
группами не было отмечено никаких различий в офтальмологических отклонениях
(величина p для точного критерия Фишера >0,99).
Комментарий
В настоящем исследовании приводятся обнадеживающие данные относительно контроля
в течение дошкольного периода неинфицированных детей, подвергавшихся внутриутробному
и неонатальному воздействию зидовудина с целью предупреждения передачи ВИЧ от
матери ребенку. Наблюдение за детьми продолжалось до достижения среднего возраста
4,2 года (от 3,2 до 5,6 года). В ходе наблюдения не отмечаются какие-либо неблагоприятные
отклонения в развитии, когнитивной функции и психомоторном развитии, иммунной
функции, а также онкологические заболевания или смертность среди неинфицированных
детей PACTG 076, рандомизированных в группу зидовудина, по сравнению с неинфицированными
детьми PACTG 076, рандомизированными в группу плацебо. У одного неинфицированного,
здорового ребенка без симптомов, рандомизированного в группу зидовудина, обнаружена
легкая кардиомиопатия неизвестной этиологии (ранее эхокардиограммы не делались).
Полученные данные являются решающими, поскольку в настоящее время зидовудин
широко применяется в США и других развитых странах для профилактики передачи
ВИЧ от матери ребенку [13, 14]. В развивающихся странах также рассматривается
вопрос о применении программ перинатального вмешательства [15].
Данные настоящего исследования дополняют результаты PACTG 076, в ходе которого
наблюдение за детьми проводилось до достижения ими 18-месячного возраста [16],
и согласуются с ограниченными данными, полученными в ходе исследований на человеке,
относительно потенциального воздействия перинатального применения антиретровирусных
средств. Данные регистрации рождений из антиретровирусной терапии у беременных
свидетельствуют об отсутствии увеличения доли врожденных дефектов у 301 ребенка,
подвергавшегося монотерапии зидовудином [17] в дородовой период. В другом исследовании
оценивался риск образования опухоли у 734 детей первого года жизни и старше,
подвергавшихся воздействию зидовудином (включая 115 детей, участвовавших в настоящем
исследовании, и 619 детей первого года жизни и старше, участвовавших в историческом
исследовании естественного развития «Женщины и дети: передача вируса», Women
and Infants Transmission Study). В данной обобщенной когорте, длительность наблюдения
которой составила 1110,6 человеко-года, новообразований выявлено не было [18].
Необходимо сделать несколько пояснений к представленным данным. Только 2/3 детей,
включенных в исходный протокол PACTG 076, в настоящее время находятся под наблюдением
в рамках данного протокола контроля за отдаленными последствиями. Вести наблюдение
за неинфицированными детьми в ходе исследования будет трудно: так как в их семьях
присутствуют связанные с ВИЧ факторы риска, многие дети в итоге будут помещены
в воспитательные учреждения или в приемные семьи. Потеря контроля оценивается
примерно в 10% в год.
Сильными сторонами данного исследования являются его структура, подразумевающая
рандомизацию, и многократный последующий контроль.
Основные исходы длительного развития, когнитивной функции/психомоторного развития,
токсического воздействия на сердце и органы зрения, а также оценка образования
злокачественных опухолей и смертности предоставляют возможность дальнейшего
определения потенциальных нежелательных явлений. Выборка из 120 детей из групп
зидовудина и плацебо дает ограниченную возможность выявления очень редких нежелательных
явлений; но такая численность выборки обеспечивает достаточную статистическую
мощность для выявления клинически значимых различий между исследуемыми группами
в развитии, иммунологических параметрах и когнитивной функции/психомоторном
развитии. Исследование призвано прояснить, является ли перинатальное применение
зидовудина безопасным в плане долгосрочных последствий вплоть до окончания подросткового
возраста, а также может оказаться полезным в плане разрешения вопросов, поднятых
в двух недавно опубликованных, но противоречивых исследованиях, проводившихся
на животных, о потенциальном трансплацентарном канцерогенном воздействии зидовудина
[19, 20].
Раннее применение агрессивной комбинированной антиретровирусной терапии в настоящее
время является обычной практикой лечения всех ВИЧ-инфицированных, включая беременных.
Возрастающее количество неинфицированных детей будут получать пролонгированную
внутриутробную профилактику разнообразными антиретровирусными препаратами, применяемыми
для лечения ВИЧ-инфекции у их матерей [21]. Эти тенденции требуют длительного
наблюдения за детьми, получающими внутриутробную профилактику. Протокол 219
является механизмом наблюдения в рамках сети исследований PACTG детей, подвергшихся
внутриутробной профилактике с применением антиретровирусных средств. Однако
в настоящее время на местах не проводится долгосрочное наблюдение за детьми,
подвергавшимися перинатальной профилактике с применением антиретровирусных средств,
которые не являются частью сети PACTG. Методы, предложенные в США, включают
национальные или региональные системы пассивного наблюдения с последующим сопоставлением
регистрационных записей о тех, кто подвергся перинатальному вмешательству, с
регистрационными записями случаев заболеваний раком. Разработка новых методов
отслеживания последствий будет необходима, поскольку такие вмешательства становятся
все более распространенными.
Несмотря на то что существующие теоретические выводы о последствиях внутриутробного/неонатального
применения антиретровирусных препаратов основываются на опытах на животных,
данные настоящего сравнительного контрольного исследования неинфицированных
детей PACTG 076, подвергавшихся воздействию зидовудина по сравнению с плацебо,
не содержат свидетельств о каких-либо нежелательных явлениях в течение всего
дошкольного периода. Основная цель здравоохранения состоит в разработке и внедрении
долгосрочных программ наблюдения для определения потенциальных последствий перинатального
применения антиретровирусных средств подавляющим большинством детей, подвергшихся
перинатальной профилактике с применением антиретровирусных средств в клинических
условиях, но не участвующих в групповых исследованиях.
Настоящая работа выполнена под покровительством педиатрической группы клинических
испытаний в области СПИДа Национального института аллергических и инфекционных
заболеваний (Pediatric AIDS Clinical Trials Group of the National Institute
of Allergy and Infectious Diseases), а также сети клинических исследований ВИЧ
у детей Национального института детского здравоохранения и развития личности,
Бетесда, штат Мэриленд (Pediatric/Perinatal HIV Clinical Trials Network of the
National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes
of Health, Bethesda, Md.).
Литература
1. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, et al. Reduction of maternal-infant transmission
of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med.
1994;331:1173–1180.
2. Centers for Disease Control and Prevention. Update: perinatally acquired
HIV/AIDS–United States, 1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1997;46:1086–1092.
3. Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic human
immunodeficiency virus infection: a controlled trial in persons with fewer than
500 CD4-positive cells per cubic millimeter. N Engl J Med. 1990 г. 322:941–949.
4. McKinney RE, Maha MA, Connor EM, et al. A multicenter trial of oral zidovudine
in children with advanced human immunodeficiency virus disease. N Engl J Med.
1991;324:1018–1025.
5. Ayers KM, Clive D, Tucker WE Jr, Hajian G, de Miranda P. Nonclinical toxicology
studies with zidovudine: genetic toxicity and carcinogenicity bioassays in mice
and rats. Fundam Appl Toxicol. 1996;32:148–158.
6. The European Collaborative Study. Age-related standards for T lymphocyte
subsets based on uninfected children born to human immunodeficiency virus 1–infected
women. Pediatr Infect Dis J. 1992;11:1018–1026.
7. McKinney RE, Wilfert CM. Lymphocyte subsets in children younger than 2 years
old: normal values in a population at risk for human immunodeficiency virus
infection and diagnostic and prognostic application to infected children. Pediatr
Infect Dis J. 1992;11:639–644.
8. Bayley N. The Bayley Scales of Infant Development. San Antonio, Tex: The
Psychological Corp, 1993.
9. McCarthy D. The McCarthy Scales of Children’s Abilities. San Antonio, Tex:
The Psychological Corp, 1972.
10. Wei LJ, Johnson WE. Combining dependent tests with incomplete repeated measurements.
Biometrika. 1985;72:359–364.
11. Dibley MJ, Goldsby JB, Staehling NW, et al. Development of normalized curves
for the international growth reference: historical and technical considerations.
Am J Clin Nutr. 1987; 46:736–748.
12. Roche AF, Himes JH. Incremental growth charts. Am J Clin Nutr. 1980;33:2041-2052.
13. Fiscus SA, Adimora AA, Schoenbach VJ, et al. Perinatal HIV infection and
the effect of zidovudine therapy on transmission in rural and urban counties.
JAMA. 1996;275:1483–1488.
14. Mayaux MJ, Teglas JP, Mandelbrot L, et al. Acceptability and impact of zidovudine
for prevention of mother-to-child human immunodeficiency virus-1 transmission
in France. J Pediatr. 1997;131:857–862.
15. Confronting AIDS: Public Prorities in a Global Epidemic: A World Bank Policy
Research Report. New York, NY: Oxford University Press Inc; 1997.
16. Sperling RS, Shapiro DE, McSherry GD, et al. Safety of the maternal-infant
zidovudine regimen utilized in Pediatric AIDS Clinical Trial Group 076 study.
AIDS. 1998;12:1805–1813.
17. Antiretroviral Pregnancy Registry for Didanosine, Lamivudine, Saquinavir,
Stavudine, Zalcitabine, Zidovudine, Crixivan: Interim Report, 1 January 1989
Through 30 December 1997. Research Triangle Park, NC: Bristol Myers Squibb Co,
Glaxo-Wellcome, Hoffman-LaRoche Inc, Merck & Co Inc», 1997.
18. Hanson C, Cooper E, Antonelli T, et al. Lack of tumors in infants with perinatal
HIV exposure and fetal/neonatal exposure to zidovudine. In: Proceedings of the
National Conference on Women and HIV; May 4–7, 1997; Pasadena, Calif. Abstract
304.3.
19. Ayers KM, Torrey CE, Reynolds DJ. A transplacental carcinogenicity bioassay
in CD-1 mice with zidovudine. Fundam Appl Toxicol. 1997;38:195–198.
20. Olivero OA, Anderson LM, Diwan BA, et al. Transplacental effects of 3’-azido-2’,3’-dideoxythymidine
(AZT): tumorigenicity in mice and genotoxicity in mice and monkeys. J Natl Cancer
Inst. 1997;89:1602–1608.
21. Centers for Disease Control and Prevention. Public Health Service Task Force
recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant women infected
with HIV-1 for maternal health and for reducing perinatal HIV-1 transmission
in the United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1998;47:2–26.
Рисунок 1.
Средние возрастные процентили параметров развития с 95-процентными доверительными
интервалами неинфицированных детей, получавших зидовудин или плацебо в ходе
протокола 076 педиатрической группы клинических испытаний в области СПИДа
Величина p для критерия Уэя–Джонсона: для массы тела p= 0,24; для роста p=
0,86; для окружности головы p= 0,42.
Рисунок 2.
Средние значения параметров подгрупп лимфоцитов неинфицированных детей, получавших
зидовудин или плацебо в рамках протокола 076 педиатрической группы клинических
испытаний в области СПИДа
Величина p для критерия Уэя–Джонсона: для числа клеток CD4+ p= 0,52; для числа
клеток CD8+ p= 0,38.
Таблица 1
Характеристика матерей и неинфицированных детей, участвовавших в PACTG 076,
в том числе включенных и не включенных в PACTG 219*
Таблица 2
Средние значения, среднеквадратические отклонения (СКО) и количество неинфицированных
детей, рандомизированных для исследования и протестированных с использованием
шкалы Бейли и шкалы Маккарти
* Среднее значение теста (СО) = 100 (16). Для показателя умственного развития
значение Уэя–Джонсона p= 0,24. Для показателя психомоторного развития значение
Уэя – Джонсона p = 0,84.
+ Значение теста (СО) = 100 (16). Для общего когнитивного показателя значение
Уилкоксона = 0,78.
О работе AFEW по профилактике передачи ВИЧ от матери к ребенку см.:
AFEW:
Проекты
|
AFEW:
